RAS y Coagulopatía en COVID19

El estudio propuesto se llevará a cabo como un estudio de medicina experimental controlado aleatorio, doble ciego en hombres y mujeres hospitalizados (n = 60) de 18 años o más, con infección confirmada por COVID-19. Los pacientes que ingresan debido a una infección confirmada por COVID-19 serán examinados con una evaluación médica de rutina (consulte la Tabla 1) y se inscribirán si cumplen con los criterios de elegibilidad. Los sujetos serán aleatorizados en bloque según la edad para recibir una infusión intravenosa continua de placebo o TRV027 durante 7 días.

Los procedimientos del día 1 pueden realizarse el mismo día de la selección e incluir un análisis de sangre venosa antes de comenzar una infusión intravenosa de placebo o TRV027 a 12 mg/h. Las infusiones continuarán durante 7 días. Los análisis de sangre venosa se repetirán los días 3, 5 y 8, lo que equivale a aproximadamente 120 ml de sangre en total durante el período de 8 días.

Una vez finalizada la infusión, los sujetos permanecerán en el hospital durante 24 horas más para controlar los signos vitales y los eventos adversos. Si un sujeto sale del ensayo antes de que finalice la infusión de 7 días, se le recomendará que permanezca en el hospital durante un período de 24 horas para su control. Los sujetos serán seguidos el día 30 por teléfono o mediante registros médicos.

. El papel del sistema renina angiotensina (RAS) en la infección por COVID-19 ha sido ampliamente discutido por dos razones. Primero, el SARS-COV-2, el virus que causa el COVID-19, invade los neumocitos tipo II en el pulmón al unirse a una enzima llamada enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). A medida que el virus ingresa a la célula, a través de uno de sus receptores, ACE2, se cree que se internaliza y, por lo tanto, no puede realizar su acción fisiológica de convertir la angiotensina II (AngII) en Ang (1-7). En segundo lugar, se ha observado que la infección grave por COVID-19 tiene muchas características que son sorprendentemente similares a los efectos de la sobreactivación del RAS. De hecho, estas características son evidentes en modelos preclínicos que utilizan infusiones de AngII e incluyen lesión pulmonar, inflamación pulmonar, microinfartos de miocardio, trombosis glomerular característica y coagulopatía. La coagulopatía es particularmente notable dado que un aumento temprano en D-Dimer tiene un valor de predicción positivo muy alto para la muerte en COVID-19, y las concentraciones de D-dimer son inusualmente altas en COVID-19, por encima de lo que se esperaría para una fase aguda. respuesta o una neumonía causada por un virus respiratorio como la influenza.

AngII y Ang(1-7) afectan varios aspectos del sistema de coagulación, incluidas las plaquetas y las células endoteliales, por lo que planteamos la hipótesis de que la sobreacción de RAS es en parte responsable de la coagulopatía presente en la infección por COVID-19. Debido a que la sobreactivación del RAS en la infección por COVID-19 se debe tanto al exceso de angiotensina II como al agotamiento de Ang(1-7), las herramientas estándar para modular el RAS (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina) no se pueden usar para probar esta hipótesis. ya que abordan el exceso de angiotensina II, pero no el agotamiento de Ang(1-7). TRV027 es un péptido similar a Ang(1-7) pero es un agonista sesgado mucho más potente en AT1R que Ang(1-7) y se esperaría que se opusiera a los efectos de la acumulación de AngII y corrigiera funcionalmente la Ang(1-7 ) deficiencia. Por lo tanto, es una herramienta apropiada para examinar el vínculo entre la activación de RAS y la coagulopatía en el contexto de la infección por COVID-19.