RAS et coagulopathie dans COVID19

L'étude proposée sera menée comme une étude de médecine expérimentale contrôlée randomisée en double aveugle chez des hommes et des femmes hospitalisés (n = 60) âgés de 18 ans ou plus, avec une infection COVID-19 confirmée. Les patients admis en raison d'une infection COVID-19 confirmée seront dépistés avec une évaluation médicale de routine (voir tableau 1) et inscrits s'ils répondent aux critères d'éligibilité. Les sujets seront randomisés en bloc en fonction de l'âge pour une perfusion intraveineuse continue de placebo ou de TRV027 pendant 7 jours.

Les procédures du jour 1 peuvent avoir lieu le jour même du dépistage et inclure un test sanguin veineux avant de commencer une perfusion intraveineuse de placebo ou de TRV027 à 12 mg/h. Les perfusions se poursuivront pendant 7 jours. Les tests sanguins veineux seront répétés aux jours 3, 5 et 8, représentant environ 120 ml de sang au total sur la période de 8 jours.

Une fois la perfusion terminée, les sujets resteront à l'hôpital pendant 24 heures supplémentaires pour la surveillance des signes vitaux et des événements indésirables. Si un sujet quitte l'essai avant la fin de la perfusion de 7 jours, il lui sera conseillé de rester à l'hôpital pendant 24 heures pour une surveillance. Les sujets seront suivis le jour 30, soit par téléphone, soit via les dossiers médicaux.

. Le rôle du système rénine-angiotensine (RAS) dans l'infection au COVID-19 a été largement discuté pour deux raisons. Premièrement, le SRAS-COV-2, le virus responsable du COVID-19, envahit les pneumocytes de type II dans les poumons en se liant à une enzyme appelée enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Lorsque le virus pénètre dans la cellule, via l'un de ses récepteurs, ACE2, on pense qu'il est intériorisé et qu'il est donc incapable d'exercer son action physiologique de conversion de l'angiotensine II (AngII) en Ang(1-7). Deuxièmement, il a été noté qu'une infection grave au COVID-19 présente de nombreuses caractéristiques qui sont étonnamment similaires aux effets de la suractivation du RAS. En effet, ces caractéristiques sont apparentes dans les modèles précliniques utilisant des perfusions d'AngII et comprennent les lésions pulmonaires, l'inflammation pulmonaire, les micro-infarctus du myocarde, la thrombose glomérulaire caractéristique et la coagulopathie. La coagulopathie est particulièrement remarquable étant donné qu'une augmentation précoce du D-dimère a une valeur prédictive positive très élevée pour le décès dans COVID-19, et les concentrations de D-dimères sont inhabituellement élevées dans COVID-19, au-delà de ce qui serait attendu pour une phase aiguë réponse ou une pneumonie causée par un virus respiratoire tel que la grippe.

AngII et Ang(1-7) affectent divers aspects du système de coagulation, y compris les plaquettes et les cellules endothéliales, et nous émettons donc l'hypothèse que la suraction du RAS est en partie responsable de la coagulopathie présente dans l'infection au COVID-19. Étant donné que la suractivation du RAS dans l'infection au COVID-19 est due à la fois à un excès d'angiotensine II et à une déplétion en Ang (1-7), les outils standard pour moduler le RAS (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) ne peuvent pas être utilisés pour tester cette hypothèse. car ils traitent l'excès d'angiotensine II, mais pas l'appauvrissement en Ang(1-7). TRV027 est un peptide similaire à Ang(1-7) mais est un agoniste biaisé beaucoup plus puissant à AT1R qu'Ang(1-7) et on s'attendrait à ce qu'il s'oppose aux effets de l'accumulation d'AngII et corrige fonctionnellement l'Ang(1-7 ) carence. C'est donc un outil approprié pour examiner le lien entre l'activation du RAS et la coagulopathie dans le contexte de l'infection au COVID-19.