RAS en coagulopathie bij COVID19

De voorgestelde studie zal worden uitgevoerd als een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde experimentele geneeskundestudie bij mannen en vrouwen die in het ziekenhuis zijn opgenomen (n=60) van 18 jaar of ouder met een bevestigde COVID-19-infectie. Patiënten die worden opgenomen vanwege een bevestigde COVID-19-infectie, worden gescreend met een routinematige medische beoordeling (zie tabel 1) en worden ingeschreven als ze voldoen aan de geschiktheidscriteria. Proefpersonen zullen blokgerandomiseerd worden op basis van leeftijd naar continue intraveneuze infusie van placebo of TRV027 gedurende 7 dagen.

Procedures op dag 1 kunnen plaatsvinden op dezelfde dag van de screening en omvatten een veneuze bloedtest voorafgaand aan het begin van een intraveneus infuus van placebo of TRV027 met 12 mg/uur. De infusies duren 7 dagen. Veneuze bloedtesten worden herhaald op dag 3, 5 en 8, wat neerkomt op ongeveer 120 ml bloed in totaal gedurende de periode van 8 dagen.

Zodra de infusie is voltooid, blijven de proefpersonen nog 24 uur in het ziekenhuis voor monitoring van vitale functies en bijwerkingen. Als een proefpersoon de proef verlaat voordat de 7-daagse infusie is afgelopen, wordt hem geadviseerd om 24 uur in het ziekenhuis te blijven voor monitoring. Onderwerpen zullen worden opgevolgd op dag 30, hetzij via de telefoon of via medische dossiers.

. De rol van het renine-angiotensinesysteem (RAS) bij COVID-19-infectie is om twee redenen veel besproken. Ten eerste dringt SARS-COV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, type II-pneumocyten in de longen binnen door zich te binden aan een enzym dat angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) wordt genoemd. Wanneer het virus de cel binnenkomt, via een van zijn receptoren, ACE2, wordt aangenomen dat dit wordt geïnternaliseerd en daarom niet in staat is om zijn fysiologische werking uit te voeren, namelijk het omzetten van angiotensine II (AngII) in Ang(1-7). Ten tweede is opgemerkt dat een ernstige COVID-19-infectie veel kenmerken heeft die opvallend veel lijken op de effecten van overactivering van het RAS. Deze kenmerken zijn inderdaad duidelijk in preklinische modellen die AngII-infusies gebruiken en omvatten longbeschadiging, longontsteking, myocardiale microinfarcten, karakteristieke glomerulaire trombose en coagulopathie. De coagulopathie is bijzonder opmerkelijk, aangezien een vroege toename van D-dimeer een zeer hoge positieve voorspellende waarde heeft voor overlijden bij COVID-19, en D-dimeerconcentraties zijn ongewoon hoog bij COVID-19, meer dan wat zou worden verwacht voor een acute fase reactie of een longontsteking veroorzaakt door een respiratoir virus zoals griep.

AngII en Ang(1-7) beïnvloeden verschillende aspecten van het stollingssysteem, waaronder bloedplaatjes en endotheelcellen, en daarom veronderstellen we dat overmatige werking van RAS gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de coagulopathie die aanwezig is bij COVID-19-infectie. Omdat de overactivering van het RAS bij COVID-19-infectie te wijten is aan zowel angiotensine II-overmaat als Ang(1-7)-depletie, kunnen standaardhulpmiddelen om RAS (angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensine-receptorblokkers) te moduleren, niet worden gebruikt om deze hypothese te testen. omdat ze de angiotensine II-overmaat aanpakken, maar niet de Ang(1-7)-depletie. TRV027 is een soortgelijk peptide als Ang(1-7), maar is een veel krachtigere, vooringenomen agonist bij AT1R dan Ang(1-7) en zou naar verwachting de effecten van AngII-accumulatie tegengaan en de Ang(1-7 functioneel corrigeren) ) tekort. Daarom is het een geschikt hulpmiddel om het verband tussen RAS-activering en coagulopathie te onderzoeken in de context van COVID-19-infectie.