RAS und Koagulopathie bei COVID19

Die vorgeschlagene Studie wird als doppelblinde, randomisierte, kontrollierte experimentelle Medizinstudie an männlichen und weiblichen Krankenhauspatienten (n=60) ab 18 Jahren mit bestätigter COVID-19-Infektion durchgeführt. Patienten, die aufgrund einer bestätigten COVID-19-Infektion aufgenommen werden, werden routinemäßig einer medizinischen Untersuchung unterzogen (siehe Tabelle 1) und aufgenommen, wenn sie die Zulassungskriterien erfüllen. Die Probanden werden basierend auf dem Alter für eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Placebo oder TRV027 für 7 Tage block-randomisiert.

Verfahren am Tag 1 können am selben Tag des Screenings durchgeführt werden und beinhalten einen venösen Bluttest vor Beginn einer intravenösen Infusion von entweder Placebo oder TRV027 mit 12 mg/h. Die Infusionen werden 7 Tage lang fortgesetzt. An den Tagen 3, 5 und 8 werden venöse Blutuntersuchungen wiederholt, die sich über den Zeitraum von 8 Tagen auf insgesamt etwa 120 ml Blut belaufen.

Nach Beendigung der Infusion bleiben die Probanden für weitere 24 Stunden im Krankenhaus, um Vitalfunktionen und unerwünschte Ereignisse zu überwachen. Wenn ein Proband die Studie vor Ende der 7-tägigen Infusion verlässt, wird ihm geraten, 24 Stunden lang zur Überwachung im Krankenhaus zu bleiben. Die Probanden werden am 30. Tag entweder telefonisch oder über Krankenakten nachbeobachtet.

. Die Rolle des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) bei der COVID-19-Infektion wurde aus zwei Gründen ausführlich diskutiert. Erstens dringt SARS-COV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, in Typ-II-Pneumozyten in der Lunge ein, indem es an ein Enzym namens Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bindet. Wenn das Virus über einen seiner Rezeptoren, ACE2, in die Zelle eindringt, wird angenommen, dass dieser internalisiert wird und daher nicht in der Lage ist, seine physiologische Wirkung der Umwandlung von Angiotensin II (AngII) in Ang(1-7) auszuführen. Zweitens wurde festgestellt, dass eine schwere COVID-19-Infektion viele Merkmale aufweist, die den Auswirkungen einer Überaktivierung des RAS auffallend ähnlich sind. Tatsächlich sind diese Merkmale in präklinischen Modellen mit AngII-Infusionen offensichtlich und umfassen Lungenverletzungen, Lungenentzündungen, myokardiale Mikroinfarkte, charakteristische glomeruläre Thrombosen und Koagulopathien. Die Koagulopathie ist besonders bemerkenswert, da ein früher Anstieg von D-Dimer einen sehr hohen positiven Prädiktorwert für den Tod bei COVID-19 hat und die D-Dimer-Konzentrationen bei COVID-19 ungewöhnlich hoch sind und über das hinausgehen, was für eine akute Phase zu erwarten wäre Reaktion oder eine durch ein Atemwegsvirus wie Influenza verursachte Lungenentzündung.

AngII und Ang(1-7) beeinflussen verschiedene Aspekte des Gerinnungssystems, einschließlich Blutplättchen und Endothelzellen, und wir gehen daher davon aus, dass eine Überwirkung von RAS teilweise für die bei einer COVID-19-Infektion vorhandene Koagulopathie verantwortlich ist. Da die Überaktivierung des RAS bei einer COVID-19-Infektion sowohl auf einen Angiotensin-II-Überschuss als auch auf einen Ang(1-7)-Mangel zurückzuführen ist, können Standardinstrumente zur Modulation von RAS (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker) nicht verwendet werden, um diese Hypothese zu testen da sie den Angiotensin-II-Überschuss ansprechen, aber nicht die Ang(1-7)-Verarmung. TRV027 ist ein ähnliches Peptid wie Ang(1-7), ist aber ein viel stärkerer voreingenommener Agonist bei AT1R als Ang(1-7) und es wäre zu erwarten, dass es den Wirkungen der AngII-Akkumulation entgegenwirkt und das Ang(1-7) funktionell korrigiert ) Mangel. Daher ist es ein geeignetes Instrument, um den Zusammenhang zwischen RAS-Aktivierung und Koagulopathie im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion zu untersuchen.