RAS og koagulopati i COVID19

Det foreslåede studie vil blive kørt som et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret eksperimentelt medicinstudie i indlagte mænd og kvinder (n=60) på 18 år eller derover med bekræftet COVID-19-infektion. Patienter, der er indlagt på grund af bekræftet COVID-19-infektion, vil blive screenet med en rutinemæssig medicinsk vurdering (se tabel 1) og indskrevet, hvis de opfylder berettigelseskriterierne. Forsøgspersoner vil blive blokeret randomiseret baseret på alder til kontinuerlig intravenøs infusion af placebo eller TRV027 i 7 dage.

Dag 1-procedurer kan forekomme på samme dag for screeningen og omfatter en venøs blodprøve, før der påbegyndes en intravenøs infusion af enten placebo eller TRV027 ved 12 mg/time. Infusionerne fortsætter i 7 dage. Venøse blodprøver vil blive gentaget på dag 3, 5 og 8, svarende til ca. 120 ml blod i alt over en 8-dages periode.

Når infusionen er afsluttet, vil forsøgspersonerne forblive på hospitalet i yderligere 24 timer til vitale tegn og overvågning af bivirkninger. Hvis en forsøgsperson forlader forsøget, før 7-dages infusionen er færdig, vil de blive rådet til at forblive på hospitalet i en periode på 24 timer til overvågning. Forsøgspersoner vil blive fulgt op på dag 30 enten via telefon eller via journaler.

. Renin-angiotensinsystemets (RAS) rolle i COVID-19-infektion er blevet diskuteret bredt af to årsager. For det første invaderer SARS-COV-2, den virus, der forårsager COVID-19, type II-pneumocytter i lungen ved at binde sig til et enzym kaldet angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). Når virussen trænger ind i cellen via en af ​​dens receptorer, ACE2, menes det, at denne er internaliseret og derfor ikke er i stand til at udføre sin fysiologiske handling med at omdanne Angiotensin II (AngII) til Ang(1-7). For det andet er det blevet bemærket, at alvorlig COVID-19-infektion har mange funktioner, som er slående ens virkningerne af overaktivering af RAS. Faktisk er disse træk tydelige i prækliniske modeller, der anvender AngII-infusioner og inkluderer lungeskade, lungebetændelse, myokardiemikroinfarkter, karakteristisk glomerulær trombose og koagulopati. Koagulopatien er især bemærkelsesværdig, da en tidlig stigning i D-Dimer har en meget høj positiv prædiktorværdi for død i COVID-19, og D-dimer-koncentrationerne er usædvanligt høje i COVID-19, ud over hvad der ville forventes i en akut fase respons eller en lungebetændelse forårsaget af en luftvejsvirus såsom influenza.

AngII og Ang(1-7) påvirker forskellige aspekter af koagulationssystemet, herunder blodplader og endotelceller, og vi antager derfor, at overvirkning af RAS er delvist ansvarlig for koagulopatien, der er til stede i COVID-19-infektion. Fordi overaktiveringen af ​​RAS i COVID-19-infektion skyldes både angiotensin II-overskud og Ang(1-7)-depletering, kan standardværktøjer til at modulere RAS (angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin-receptorblokkere) ikke bruges til at teste denne hypotese da de adresserer angiotensin II-overskuddet, men ikke Ang(1-7)-udtømningen. TRV027 er et lignende peptid som Ang(1-7), men er en meget mere potent forudindtaget agonist ved AT1R end Ang(1-7) og forventes at modsætte sig virkningerne af AngII-akkumulering og funktionelt korrigere Ang(1-7) ) mangel. Derfor er det et passende værktøj til at undersøge sammenhængen mellem RAS-aktivering og koagulopati i forbindelse med COVID-19-infektion.