RAS e Coagulopatia in COVID19

Lo studio proposto sarà eseguito come studio di medicina sperimentale in doppio cieco, randomizzato e controllato su uomini e donne ricoverati in ospedale (n = 60) di età pari o superiore a 18 anni, con infezione da COVID-19 confermata. I pazienti ricoverati a causa di un'infezione da COVID-19 confermata saranno sottoposti a screening con una valutazione medica di routine (vedere la Tabella 1) e arruolati se soddisfano i criteri di ammissibilità. I soggetti verranno randomizzati in blocco in base all'età all'infusione endovenosa continua di placebo o TRV027 per 7 giorni.

Le procedure del giorno 1 possono avvenire lo stesso giorno dello screening e includere un esame del sangue venoso prima di iniziare un'infusione endovenosa di placebo o TRV027 a 12 mg/ora. Le infusioni continueranno per 7 giorni. Gli esami del sangue venoso verranno ripetuti ai giorni 3, 5 e 8, per un totale di circa 120 ml di sangue nel periodo di 8 giorni.

Una volta terminata l'infusione, i soggetti rimarranno in ospedale per ulteriori 24 ore per il monitoraggio dei segni vitali e degli eventi avversi. Se un soggetto esce dalla sperimentazione prima del termine dell'infusione di 7 giorni, gli verrà consigliato di rimanere in ospedale per un periodo di 24 ore per il monitoraggio. I soggetti saranno seguiti il ​​giorno 30 tramite telefono o tramite cartelle cliniche.

. Il ruolo del sistema renina-angiotensina (RAS) nell'infezione da COVID-19 è stato ampiamente discusso per due motivi. Innanzitutto, SARS-COV-2, il virus che causa COVID-19, invade i pneumociti di tipo II nei polmoni legandosi a un enzima chiamato enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Quando il virus entra nella cellula, attraverso uno dei suoi recettori, l'ACE2, si pensa che questo venga interiorizzato e quindi non sia in grado di svolgere la sua azione fisiologica di conversione dell'Angiotensina II (AngII) in Ang(1-7). In secondo luogo, è stato notato che l'infezione grave da COVID-19 ha molte caratteristiche che sono sorprendentemente simili agli effetti dell'iperattivazione della RAS. In effetti, queste caratteristiche sono evidenti nei modelli preclinici che utilizzano infusioni di AngII e includono lesioni polmonari, infiammazione polmonare, microinfarti miocardici, trombosi glomerulare caratteristica e coagulopatia. La coagulopatia è particolarmente degna di nota dato che un aumento precoce del D-dimero ha un valore predittivo positivo molto elevato per la morte in COVID-19 e le concentrazioni di D-dimero sono insolitamente alte in COVID-19, al di sopra di quanto ci si aspetterebbe per una fase acuta risposta o una polmonite causata da un virus respiratorio come l'influenza.

AngII e Ang(1-7) influenzano vari aspetti del sistema di coagulazione, comprese le piastrine e le cellule endoteliali, e pertanto ipotizziamo che l'iperazione della RAS sia in parte responsabile della coagulopatia presente nell'infezione da COVID-19. Poiché l'eccessiva attivazione della RAS nell'infezione da COVID-19 è dovuta sia all'eccesso di angiotensina II che alla deplezione di Ang (1-7), gli strumenti standard per modulare la RAS (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e bloccanti del recettore dell'angiotensina) non possono essere utilizzati per testare questa ipotesi poiché affrontano l'eccesso di angiotensina II, ma non la deplezione di Ang (1-7). TRV027 è un peptide simile ad Ang(1-7) ma è un agonista di parte molto più potente di AT1R rispetto ad Ang(1-7) e dovrebbe contrastare gli effetti dell'accumulo di AngII e correggere funzionalmente l'Ang(1-7 ) carenza. Quindi è uno strumento appropriato per esaminare il legame tra attivazione RAS e coagulopatia nel contesto dell'infezione da COVID-19.