RAS és koagulopátia a COVID19-ben

A javasolt vizsgálatot kettős-vak, randomizált, kontrollált kísérleti gyógyszerészeti vizsgálatként hajtják végre 18 éves vagy annál idősebb, kórházban kezelt férfiak és nők (n=60) körében, akiknél megerősített COVID-19 fertőzés áll fenn. A megerősített COVID-19 fertőzés miatt felvett betegeket rutin orvosi vizsgálattal szűrik (lásd az 1. táblázatot), és ha megfelelnek a jogosultsági feltételeknek, beiratkoznak. Az alanyokat életkoruk alapján véletlenszerűen blokkolják a placebo vagy a TRV027 folyamatos intravénás infúziójára 7 napon keresztül.

Az 1. napi eljárások a szűrés ugyanazon a napján is megtörténhetnek, és magukban foglalják a vénás vérvizsgálatot a placebo vagy a TRV027 12 mg/óra sebességű intravénás infúziójának megkezdése előtt. Az infúziók 7 napig folytatódnak. A vénás vérvizsgálatot a 3., 5. és 8. napon megismétlik, összesen körülbelül 120 ml vért a 8 napos időszak alatt.

Az infúzió befejezése után az alanyok további 24 órán keresztül kórházban maradnak az életjelek és a nemkívánatos események megfigyelésére. Ha egy alany kilép a vizsgálatból a 7 napos infúzió befejezése előtt, azt tanácsolják neki, hogy maradjon 24 órán keresztül a kórházban megfigyelés céljából. Az alanyokat a 30. napon nyomon követik telefonon vagy orvosi dokumentáción keresztül.

. A renin angiotenzin rendszer (RAS) szerepét a COVID-19 fertőzésben két okból is széles körben vitatják. Először is, a SARS-COV-2, a COVID-19-et okozó vírus megtámadja a tüdő II-es típusú pneumocitáit azáltal, hogy az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) nevű enzimhez kötődik. Ahogy a vírus az egyik receptorán, az ACE2-n keresztül bejut a sejtbe, úgy gondolják, hogy ez internalizálódik, és ezért nem képes végrehajtani az angiotenzin II-t (AngII) Ang(1-7)-vé alakító fiziológiai hatását. Másodszor, megjegyezték, hogy a súlyos COVID-19 fertőzésnek számos olyan jellemzője van, amelyek feltűnően hasonlítanak a RAS túlaktiválásának hatásaihoz. Valójában ezek a jellemzők nyilvánvalóak az AngII-infúziót alkalmazó preklinikai modellekben, beleértve a tüdőkárosodást, a tüdőgyulladást, a miokardiális mikroinfarktusokat, a jellegzetes glomeruláris trombózist és a koagulopátiát. A koagulopátia különösen figyelemre méltó, mivel a D-dimer korai növekedésének nagyon magas pozitív előrejelző értéke van a COVID-19 halálozására vonatkozóan, és a D-dimer koncentrációja szokatlanul magas a COVID-19-ben, meghaladja az akut fázisban várható értéket. légúti vírus, például influenza által okozott tüdőgyulladás.

Az AngII és az Ang(1-7) a véralvadási rendszer különböző aspektusait érintik, beleértve a vérlemezkéket és az endothelsejteket, ezért feltételezzük, hogy a RAS túlműködése részben felelős a COVID-19 fertőzésben jelenlévő koagulopátiáért. Mivel a RAS túlzott aktiválódása a COVID-19 fertőzésben az angiotenzin II túlzott mértékű és az Ang(1-7) kimerülésének köszönhető, a RAS (angiotenzin konvertáló enzim gátlók és angiotenzin receptor blokkolók) modulálására szolgáló standard eszközök nem használhatók ennek a hipotézisnek a tesztelésére. mivel foglalkoznak az angiotenzin II feleslegével, de nem az Ang(1-7) kimerülésével. A TRV027 az Ang(1-7)-hez hasonló peptid, de sokkal erősebb torzító agonista AT1R-en, mint az Ang(1-7), és várhatóan ellenzi az AngII felhalmozódásának hatásait, és funkcionálisan korrigálja az Ang(1-7) ) hiánya. Ezért megfelelő eszköz a RAS aktiválódása és a koagulopátia közötti kapcsolat vizsgálatára a COVID-19 fertőzés összefüggésében.