RAS e Coagulopatia em COVID19

O estudo proposto será executado como um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de medicina experimental em homens e mulheres hospitalizados (n = 60) com 18 anos ou mais, com infecção confirmada por COVID-19. Os pacientes internados devido à infecção confirmada por COVID-19 serão rastreados com uma avaliação médica de rotina (consulte a Tabela 1) e inscritos se atenderem aos critérios de elegibilidade. Os indivíduos serão randomizados em bloco com base na idade para infusão intravenosa contínua de placebo ou TRV027 por 7 dias.

Os procedimentos do dia 1 podem ocorrer no mesmo dia da triagem e incluem um exame de sangue venoso antes de iniciar uma infusão intravenosa de placebo ou TRV027 a 12 mg/h. As infusões continuarão por 7 dias. Os exames de sangue venoso serão repetidos nos dias 3, 5 e 8, totalizando aproximadamente 120mLs de sangue no total durante o período de 8 dias.

Terminada a infusão, os sujeitos permanecerão no hospital por mais 24 horas para monitoramento dos sinais vitais e eventos adversos. Se um indivíduo sair do estudo antes do término da infusão de 7 dias, ele será aconselhado a permanecer no hospital por um período de 24 horas para monitoramento. Os indivíduos serão acompanhados no dia 30 por telefone ou por meio de registros médicos.

. O papel do sistema renina angiotensina (RAS) na infecção por COVID-19 tem sido amplamente discutido por dois motivos. Primeiro, o SARS-COV-2, o vírus que causa o COVID-19, invade os pneumócitos tipo II no pulmão, ligando-se a uma enzima chamada enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Como o vírus entra na célula, por meio de um de seus receptores, o ACE2, acredita-se que este seja internalizado e, portanto, incapaz de realizar sua ação fisiológica de conversão de Angiotensina II (AngII) em Ang(1-7). Em segundo lugar, observou-se que a infecção grave por COVID-19 tem muitas características que são surpreendentemente semelhantes aos efeitos da superativação do SRA. De fato, essas características são aparentes em modelos pré-clínicos usando infusões de AngII e incluem lesão pulmonar, inflamação pulmonar, microinfartos do miocárdio, trombose glomerular característica e coagulopatia. A coagulopatia é particularmente notável, dado que um aumento precoce no D-dímero tem um valor preditor positivo muito alto para a morte no COVID-19, e as concentrações do D-dímero são incomumente altas no COVID-19, além do que seria esperado para uma fase aguda resposta ou uma pneumonia causada por um vírus respiratório, como a gripe.

AngII e Ang(1-7) afetam vários aspectos do sistema de coagulação, incluindo plaquetas e células endoteliais, e, portanto, levantamos a hipótese de que a ação excessiva do RAS é parcialmente responsável pela coagulopatia presente na infecção por COVID-19. Como a superativação do RAS na infecção por COVID-19 se deve ao excesso de angiotensina II e à depleção de Ang (1-7), as ferramentas padrão para modular o RAS (inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina) não podem ser usadas para testar essa hipótese pois tratam do excesso de Angiotensina II, mas não da depleção de Ang(1-7). TRV027 é um peptídeo semelhante ao Ang(1-7), mas é um agonista tendencioso muito mais potente em AT1R do que Ang(1-7) e seria esperado que se opusesse aos efeitos do acúmulo de AngII e corrigisse funcionalmente o Ang(1-7 ) deficiência. Portanto, é uma ferramenta apropriada para examinar a ligação entre a ativação do RAS e a coagulopatia no contexto da infecção por COVID-19.