RAS a koagulopatie u COVID19

Navrhovaná studie bude probíhat jako dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná experimentální medicína u hospitalizovaných mužů a žen (n=60) ve věku 18 a více let s potvrzenou infekcí COVID-19. Pacienti, kteří jsou přijati kvůli potvrzené infekci COVID-19, budou vyšetřeni rutinním lékařským vyšetřením (viz tabulka 1) a zapsáni, pokud splňují kritéria způsobilosti. Subjekty budou blokovány náhodně na základě věku na kontinuální intravenózní infuzi placeba nebo TRV027 po dobu 7 dnů.

Procedury v den 1 se mohou uskutečnit ve stejný den screeningu a zahrnují test žilní krve před zahájením intravenózní infuze buď placeba, nebo TRV027 při 12 mg/h. Infuze budou pokračovat po dobu 7 dnů. Testy žilní krve se budou opakovat ve dnech 3, 5 a 8, celkem přibližně 120 ml krve během 8denního období.

Jakmile infuze skončí, subjekty zůstanou v nemocnici dalších 24 hodin kvůli sledování vitálních funkcí a nežádoucích účinků. Pokud subjekt opustí studii před ukončením 7denní infuze, bude mu doporučeno, aby zůstal v nemocnici po dobu 24 hodin za účelem monitorování. Subjekty budou sledovány 30. den buď telefonicky nebo prostřednictvím lékařských záznamů.

. Role renin angiotensinového systému (RAS) v infekci COVID-19 byla široce diskutována ze dvou důvodů. Za prvé, SARS-COV-2, virus způsobující COVID-19, napadá pneumocyty typu II v plicích vazbou na enzym zvaný angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2). Když virus vstupuje do buňky prostřednictvím jednoho z jeho receptorů, ACE2, má se za to, že je internalizován, a proto není schopen vykonávat svůj fyziologický účinek přeměny angiotenzinu II (AngII) na Ang(1-7). Za druhé, bylo poznamenáno, že závažná infekce COVID-19 má mnoho rysů, které jsou nápadně podobné účinkům nadměrné aktivace RAS. Tyto rysy jsou skutečně zřejmé v preklinických modelech používajících infuze AngII a zahrnují poškození plic, zánět plic, mikroinfarkt myokardu, charakteristickou glomerulární trombózu a koagulopatii. Koagulopatie je zvláště pozoruhodná vzhledem k tomu, že časný nárůst D-dimeru má velmi vysokou pozitivní prediktorovou hodnotu pro úmrtí u COVID-19 a koncentrace D-dimerů jsou u COVID-19 neobvykle vysoké, nad rámec toho, co by se očekávalo u akutní fáze. reakce nebo zápal plic způsobený respiračním virem, jako je chřipka.

AngII a Ang(1-7) ovlivňují různé aspekty koagulačního systému včetně krevních destiček a endoteliálních buněk, a proto předpokládáme, že nadměrné působení RAS je částečně zodpovědné za koagulopatii přítomnou u infekce COVID-19. Protože nadměrná aktivace RAS u infekce COVID-19 je způsobena jak nadbytkem angiotenzinu II, tak deplecí Ang(1-7), nelze k testování této hypotézy použít standardní nástroje k modulaci RAS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru angiotenzinu). protože řeší nadbytek angiotenzinu II, ale ne depleci Ang(1-7). TRV027 je podobný peptid jako Ang(1-7), ale je mnohem silnějším zkresleným agonistou na AT1R než Ang(1-7) a dalo by se očekávat, že bude bránit účinkům akumulace AngII a funkčně korigovat Ang(1-7 ) nedostatek. Jedná se tedy o vhodný nástroj pro zkoumání souvislosti mezi aktivací RAS a koagulopatií v kontextu infekce COVID-19.