РАС и коагулопатия при COVID-19

Предлагаемое исследование будет проводиться как двойное слепое рандомизированное контролируемое экспериментальное медицинское исследование с участием госпитализированных мужчин и женщин (n = 60) в возрасте 18 лет и старше с подтвержденной инфекцией COVID-19. Пациенты, госпитализированные в связи с подтвержденной инфекцией COVID-19, будут проходить рутинное медицинское обследование (см. Таблицу 1) и будут включены в исследование, если они соответствуют критериям приемлемости. Субъекты будут рандомизированы в зависимости от возраста для непрерывного внутривенного вливания плацебо или TRV027 в течение 7 дней.

Процедуры первого дня могут проводиться в тот же день скрининга и включать анализ венозной крови до начала внутривенной инфузии либо плацебо, либо TRV027 со скоростью 12 мг/ч. Инфузии будут продолжаться в течение 7 дней. Анализы венозной крови будут повторяться на 3, 5 и 8 дни, что в сумме составит примерно 120 мл крови за 8-дневный период.

После завершения инфузии субъекты остаются в больнице еще на 24 часа для наблюдения за жизненно важными показателями и нежелательными явлениями. Если субъект выходит из испытания до окончания 7-дневной инфузии, ему будет рекомендовано оставаться в больнице в течение 24 часов для наблюдения. Субъекты будут отслеживаться на 30-й день либо по телефону, либо через медицинские записи.

. Роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в инфекции COVID-19 широко обсуждается по двум причинам. Во-первых, SARS-COV-2, вирус, вызывающий COVID-19, проникает в пневмоциты типа II в легких, связываясь с ферментом, называемым ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Считается, что когда вирус проникает в клетку через один из своих рецепторов, ACE2, он интернализуется и, следовательно, не может выполнять свое физиологическое действие по преобразованию ангиотензина II (AngII) в Ang (1-7). Во-вторых, было отмечено, что тяжелая инфекция COVID-19 имеет много особенностей, поразительно сходных с эффектами сверхактивации РАС. Действительно, эти особенности очевидны в доклинических моделях с использованием инфузий AngII и включают повреждение легких, воспаление легких, микроинфаркты миокарда, характерный гломерулярный тромбоз и коагулопатию. Коагулопатия заслуживает особого внимания, учитывая, что раннее повышение уровня D-димера имеет очень высокое значение положительного предиктора смерти при COVID-19, а концентрации D-димера при COVID-19 необычно высоки, сверх того, что можно было бы ожидать для острой фазы. реакция или пневмония, вызванная респираторным вирусом, таким как грипп.

AngII и Ang(1-7) влияют на различные аспекты системы свертывания крови, включая тромбоциты и эндотелиальные клетки, и поэтому мы предполагаем, что гиперактивность RAS частично ответственна за коагулопатию, присутствующую при инфекции COVID-19. Поскольку чрезмерная активация RAS при инфекции COVID-19 обусловлена ​​как избытком ангиотензина II, так и истощением Ang(1-7), стандартные инструменты для модуляции RAS (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина) не могут быть использованы для проверки этой гипотезы. поскольку они воздействуют на избыток ангиотензина II, но не на истощение Ang (1-7). TRV027 является пептидом, сходным с Ang(1-7), но гораздо более мощным агонистом AT1R, чем Ang(1-7), и ожидается, что он будет противодействовать эффектам накопления AngII и функционально корректировать Ang(1-7). ) недостаток. Следовательно, это подходящий инструмент для изучения связи между активацией РАС и коагулопатией в контексте инфекции COVID-19.