RAS ja koagulopatia COVID19:ssä

Ehdotettu tutkimus suoritetaan kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kokeellisessa lääketieteellisessä tutkimuksessa miehillä ja naisilla, jotka ovat sairaalahoidossa (n=60), jotka ovat vähintään 18-vuotiaita ja joilla on vahvistettu COVID-19-infektio. Vahvistetun COVID-19-infektion vuoksi vastaanotolle tulleet potilaat seulotaan rutiininomaisella lääketieteellisellä arvioinnilla (katso taulukko 1) ja otetaan mukaan, jos he täyttävät kelpoisuusvaatimukset. Koehenkilöt satunnaistetaan iän perusteella jatkuvaan suonensisäiseen lumelääke- tai TRV027-infuusioon 7 päivän ajan.

Päivän 1 toimenpiteet voivat tapahtua samana seulontapäivänä, ja niihin sisältyy laskimoveritesti ennen joko lumelääkkeen tai TRV027:n suonensisäisen infuusion aloittamista nopeudella 12 mg/h. Infuusiota jatketaan 7 päivää. Laskimoverikokeet toistetaan päivinä 3, 5 ja 8, yhteensä noin 120 ml verta 8 päivän aikana.

Kun infuusio on päättynyt, koehenkilöt pysyvät sairaalassa vielä 24 tuntia elintoimintojen ja haittatapahtumien seurantaa varten. Jos tutkittava poistuu tutkimuksesta ennen 7 päivän infuusion päättymistä, häntä neuvotaan pysymään sairaalassa 24 tunnin ajan seurantaa varten. Koehenkilöitä seurataan 30. päivänä joko puhelimitse tai potilaskertomusten kautta.

. Reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) roolista COVID-19-infektiossa on keskusteltu laajasti kahdesta syystä. Ensinnäkin SARS-COV-2, COVID-19:ää aiheuttava virus, tunkeutuu tyypin II pneumosyytteihin keuhkoissa sitoutumalla entsyymiin, jota kutsutaan angiotensiinia konvertoivaksi entsyymiksi 2 (ACE2). Kun virus saapuu soluun yhden sen reseptoreista, ACE2:sta, sen uskotaan sisäistyneen, eikä se siksi pysty suorittamaan fysiologista vaikutustaan ​​muuttamaan angiotensiini II:ta (AngII) Ang(1-7):ksi. Toiseksi on havaittu, että vakavalla COVID-19-infektiolla on monia ominaisuuksia, jotka ovat hämmästyttävän samanlaisia ​​kuin RAS:n yliaktivoinnin vaikutukset. Itse asiassa nämä ominaisuudet ovat ilmeisiä prekliinisissä malleissa, joissa käytetään AngII-infuusioita, ja niihin kuuluvat keuhkovaurio, keuhkotulehdus, sydänlihaksen mikroinfarkti, tyypillinen glomerulustromboosi ja koagulopatia. Koagulopatia on erityisen huomionarvoinen, koska D-dimeerin varhaisella lisääntymisellä on erittäin korkea positiivinen ennustearvo kuolemalle COVID-19:ssä, ja D-dimeeripitoisuudet ovat epätavallisen korkeat COVID-19:ssä, yli akuutin vaiheen odotetun määrän. hengitystieviruksen, kuten influenssan, aiheuttama keuhkokuume.

AngII ja Ang(1-7) vaikuttavat useisiin hyytymisjärjestelmän osa-alueisiin, mukaan lukien verihiutaleet ja endoteelisolut, ja siksi oletamme, että RAS:n ylitoiminta on osittain vastuussa COVID-19-infektiossa esiintyvästä koagulopatiasta. Koska RAS:n yliaktivoituminen COVID-19-infektiossa johtuu sekä Angiotensiini II -ylimäärästä että Ang(1-7):n ehtymisestä, RAS:n (angiotensiinikonvertoivan entsyymin estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat) modulointiin standardoituja työkaluja ei voida käyttää tämän hypoteesin testaamiseen. koska ne käsittelevät angiotensiini II:n ylimäärää, mutta eivät Ang(1-7):n ehtymistä. TRV027 on samanlainen peptidi kuin Ang(1-7), mutta se on paljon voimakkaampi puolueellinen agonisti AT1R:ssä kuin Ang(1-7), ja sen odotetaan vastustavan AngII:n kertymisen vaikutuksia ja korjaavan toiminnallisesti Ang(1-7) ) puute. Siksi se on sopiva työkalu tutkia RAS-aktivaation ja koagulopatian välistä yhteyttä COVID-19-infektion yhteydessä.