RAS og koagulopati i COVID19

Den foreslåtte studien vil bli kjørt som en dobbeltblind, randomisert kontrollert eksperimentell medisinstudie på menn og kvinner som er innlagt på sykehus (n=60) på 18 år eller eldre, med bekreftet COVID-19-infeksjon. Pasienter som er innlagt på grunn av bekreftet COVID-19-infeksjon vil bli screenet med en rutinemessig medisinsk vurdering (se tabell 1) og innskrevet dersom de oppfyller kvalifikasjonskriteriene. Pasienter vil blokkeres randomisert basert på alder til kontinuerlig intravenøs infusjon av placebo eller TRV027 i 7 dager.

Dag 1-prosedyrer kan skje på samme dag for screening og inkluderer en venøs blodprøve før man starter en intravenøs infusjon av enten placebo eller TRV027 med 12 mg/time. Infusjonene vil fortsette i 7 dager. Venøse blodprøver vil bli gjentatt på dag 3, 5 og 8, som utgjør ca. 120 ml blod totalt i løpet av 8-dagers perioden.

Når infusjonen er fullført, vil forsøkspersonene forbli på sykehuset i ytterligere 24 timer for vitale tegn og overvåking av bivirkninger. Hvis en forsøksperson går ut av forsøket før den 7-dagers infusjonen er ferdig, vil vedkommende bli bedt om å forbli på sykehus i en 24-timers periode for overvåking. Forsøkspersonene vil bli fulgt opp på dag 30 enten via telefon eller via journal.

. Rollen til renin-angiotensin-systemet (RAS) i COVID-19-infeksjon har blitt mye diskutert av to grunner. For det første invaderer SARS-COV-2, viruset som forårsaker COVID-19, type II pneumocytter i lungen ved å binde seg til et enzym kalt angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2). Når viruset kommer inn i cellen, via en av dets reseptorer, ACE2, antas det at dette er internalisert og derfor ikke er i stand til å utføre sin fysiologiske handling for å konvertere angiotensin II (AngII) til Ang(1-7). For det andre har det blitt lagt merke til at alvorlig COVID-19-infeksjon har mange funksjoner som er slående like effektene av overaktivering av RAS. Faktisk er disse funksjonene tydelige i prekliniske modeller som bruker AngII-infusjoner og inkluderer lungeskade, lungebetennelse, myokard-mikroinfarkt, karakteristisk glomerulær trombose og koagulopati. Koagulopatien er spesielt bemerkelsesverdig siden en tidlig økning i D-Dimer har svært høy positiv prediktorverdi for død i COVID-19, og D-dimer-konsentrasjonene er uvanlig høye i COVID-19, utover det som kan forventes for en akutt fase respons eller en lungebetennelse forårsaket av et luftveisvirus som influensa.

AngII og Ang(1-7) påvirker ulike aspekter av koagulasjonssystemet inkludert blodplater og endotelceller, og vi antar derfor at overaksjon av RAS er delvis ansvarlig for koagulopatien som er tilstede i COVID-19-infeksjon. Fordi overaktivering av RAS i COVID-19-infeksjon skyldes både angiotensin II-overskudd og Ang(1-7)-deplesjon, kan ikke standardverktøy for å modulere RAS (angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensinreseptorblokkere) brukes til å teste denne hypotesen da de adresserer angiotensin II-overskuddet, men ikke Ang(1-7)-deplesjonen. TRV027 er et lignende peptid som Ang(1-7), men er en mye mer potent partisk agonist ved AT1R enn Ang(1-7) og vil forventes å motsette seg effekten av AngII-akkumulering, og funksjonelt korrigere Ang(1-7) ) mangel. Derfor er det et passende verktøy for å undersøke sammenhengen mellom RAS-aktivering og koagulopati i sammenheng med COVID-19-infeksjon.