Infigratinib hos återkommande höggradiga gliompatienter

Inklusionskriterier:

1. Tidigare resektion av histologiskt diagnostiserade höggradiga gliom (III och IV) definierade som deltagare som har fortskridit med eller efter standardbehandling (Stupp-regim), som inkluderade maximal kirurgisk resektion, temozolomid och fraktionerad strålbehandling.
2. Återfall måste bekräftas genom diagnostisk biopsi med lokal patologisk granskning eller kontrastförstärkt MRT.
3. Ha en mätbar sjukdom preoperativt, definierad som minst 1 kontrasthöjande lesion, med 2 vinkelräta mätningar på minst 1 cm, enligt RANO-kriterier.
4. Tillräcklig arkivvävnad tillgänglig för att bekräfta valbarhet.
5. Arkivvävnad måste visa: FGFR1 K656E- eller FGFR3 K650E-mutation eller FGFR3-TACC3-translokation från NGS-sekvensering eller IHC och RT-PCR.
6. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (personligt eller av den juridiskt auktoriserade representanten, om tillämpligt).
7. Har frivilligt gått med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke (personligt eller via juridiskt auktoriserad(e) representant(er), och samtycke om tillämpligt). Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer. Om samtycke inte kan uttryckas skriftligt måste det formellt dokumenteras och bevittnas, helst via ett oberoende betrodd vittne.
8. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
9. Ålder ≥18 vid tidpunkten för samtycke
10. Ha en prestationsstatus (PS) på ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalan (Oken et al. 1982)
11. Förmåga att svälja orala mediciner.

12. Har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden (som bedömts av det lokala laboratoriet för behörighet):

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion:

       • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
       • Trombocyter (vid operationstillfället) ≥100 000/mcL
       • hemoglobin ≥8,0 g/dL. Deltagare kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå enligt utredarens gottfinnande.

    2. Tillräcklig lever- och njurfunktion:

       • totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltagare med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.
       • AST(SGOT) ≤3 X institutionell ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institutionell ULN
       • Beräknat eller uppmätt kreatininclearance ≥45 ml/min

    3. Andra labbvärden:

       • Amylas eller lipas ≤2 X institutionell ULN
       • kalcium eller fosfor, eller kalcium-fosforprodukt
    1. Oorganisk fosfor inom normala gränser
    2. Totalt korrigerat serumkalcium inom normala gränser
13. Bekräftat negativt serumgraviditetstest (β-hCG) innan studiebehandling påbörjades eller deltagaren har genomgått en hysterektomi.
14. För kvinnor med reproduktionspotential: användning av mycket effektiv preventivmedel i minst 1 månad före screening och överenskommelse om att använda en sådan metod under studiedeltagandet och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling.
15. För män med reproduktionspotential: användning av kondom eller andra metoder för att säkerställa effektiv preventivmedel med partner och i ytterligare 1 månad efter avslutad behandlingsadministrering. En kondom krävs för att användas även av vasektomiserade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
16. Avtal om att följa livsstilsöverväganden under hela studietiden.
17. Deltagare som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före dag 1. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och dag 1 (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).
18. Deltagare som fått strålbehandling måste ha genomgått och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan slutet av strålbehandlingen och dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Har en historia av levertransplantation.
2. Har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt infigratinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
3. Känd aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B yta antigenpositiv]. Screening krävs inte för registrering.
4. Har en historia och/eller aktuella bevis för omfattande vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarm, myokard, kärlsystem och lunga med undantag för förkalkade lymfkörtlar, mindre pulmonella parenkymförkalkninger och asymtomatisk kranskärlssjukdom. förkalkning.
5. Har aktuella tecken på hornhinne- eller retinalstörning/keratopati inklusive, men inte begränsat till, bullös/bandkeratopati, inflammation eller ulceration, keratokonjunktivit bekräftad genom oftalmisk undersökning. Försökspersoner med asymtomatiska oftalmiska tillstånd som bedöms av utredaren utgöra minimal risk för studiedeltagande kan inkluderas i studien.
6. Har aktuella bevis på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos etc.
7. Har nyligen (≤3 månader före första dosen av studieläkemedlet) haft en övergående ischemisk attack eller stroke.
8. CTCAE (v5.0) Grad ≥2 hörselnedsättning.
9. CTCAE (v5.0) Grad ≥2 neuropati.

10. Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    1. Känd kronisk hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥2), LVEF
    2. Förekomst av gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, bradykardi eller överledningsstörningar.
    3. Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤3 månader före första dosen av studieläkemedlet.
    4. QTcF >470 msek (hanar och kvinnor). Obs: Om QTcF är >470 msek i det första EKG:n bör totalt 3 EKG:n separerade med minst 5 minuter utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤470 msek, uppfyller deltagaren kvalificering i detta avseende.
    5. Känd historia av medfött långt QT-syndrom.
11. Har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion [t.ex. uppskattat kreatininclearance
12. Tidigare behandling med någon mitogenaktiverad proteinkinas (MEK) eller FGFR-hämmare. Tidigare terapi definieras som en terapeutisk dosering, som bestäms av utredaren.
13. Får för närvarande eller planerar att under deltagande i denna studie få behandling med medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 och läkemedel som ökar serumfosfor- och/eller kalciumkoncentrationen. Deltagare får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika, inklusive karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon.
14. Nuvarande användning av kumarinhärledd antikoagulant för behandling, profylax eller annat. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
15. Har någon känd överkänslighet mot gemcitabin, cisplatin, kalciumsänkande medel, infigratinib eller deras hjälpämnen.
16. Behandling med annat prövningsläkemedel eller annan intervention inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
17. Har konsumerat grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatäpplen, stjärnfrukter, pomelo, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av dessa frukter inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
18. Har använt mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller är associerade med risk för Torsades de Pointes (TdP) 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
19. Har använt amiodaron inom 90 dagar före första dosen av studieläkemedlet.