Инфигратиниб у пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

1. Предшествующая резекция гистологически диагностированных глиом высокой степени злокачественности (III и IV), определенная как участники, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или после стандартной (режим Stupp) терапии, которая включала максимальную хирургическую резекцию, темозоломид и фракционированную лучевую терапию.
2. Рецидив должен быть подтвержден диагностической биопсией с обзором местной патологии или МРТ с контрастным усилением.
3. Иметь поддающееся измерению заболевание до операции, определяемое как минимум 1 очаг с усилением контраста, с 2 перпендикулярными измерениями не менее 1 см в соответствии с критериями RANO.
4. Имеется достаточное количество архивной ткани для подтверждения права.
5. Архивная ткань должна демонстрировать: мутацию FGFR1 K656E или FGFR3 K650E или транслокацию FGFR3-TACC3 в результате секвенирования NGS или IHC и RT-PCR.
6. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии (лично или законным представителем, если применимо).
7. Добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие (лично или через законного представителя (представителей) и согласие, если применимо). Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых процедур скрининга. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, в идеале через независимого доверенного свидетеля.
8. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
9. Возраст ≥18 на момент согласия
10. Иметь рабочий статус (PS) ≤2 по Восточной кооперативной онкологической шкале (групповая шкала (ECOG) (Oken et al., 1982).
11. Способность проглатывать пероральные препараты.

12. Имеет адекватную функцию костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями (по оценке местной лаборатории для соответствия требованиям):

    1. Адекватная функция костного мозга:

       • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
       • Тромбоциты (во время операции) ≥100 000/мкл
       • гемоглобин ≥8,0 г/дл Участники могут получить переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя.

    2. Адекватная функция печени и почек:

       • общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН Допускаются участники с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2,0 х ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.
       • AST(SGOT) ≤3 X ВГН учреждения
       • ALT(SGPT) ≤3 X ВГН учреждения
       • Расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥45 мл/мин.

    3. Другие лабораторные значения:

       • Амилаза или липаза ≤2 X ВГН учреждения
       • кальций или фосфор, или кальций-фосфорный продукт
    1. Неорганический фосфор в пределах нормы
    2. Общий скорректированный кальций сыворотки в пределах нормы
13. Подтвержденный отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) до начала исследуемого лечения или у участницы была гистерэктомия.
14. Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и дополнительно в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.
15. Для мужчин детородного возраста: использование презервативов или других средств для обеспечения эффективной контрацепции с партнером и еще в течение 1 месяца после окончания курса лечения. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
16. Согласие придерживаться принципов образа жизни на протяжении всего периода обучения.
17. Участники, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до дня 1. Между последней дозой химиотерапии и днем ​​1 требуется период вымывания продолжительностью не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
18. Участники, получившие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и 1-м днем ​​требуется период вымывания не менее 14 дней.

Критерий исключения:

1. Имейте историю трансплантации печени.
2. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание перорального инфигратиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
3. Известная активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, поверхностный гепатит B антиген положительный]. Для поступления скрининг не требуется.
4. Наличие в анамнезе и/или текущих данных об обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард, сосудистую систему и легкие, за исключением кальцифицированных лимфатических узлов, незначительных легочных паренхиматозных кальцификатов и бессимптомных коронарных артерий. кальцификация.
5. Иметь текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, воспаление или изъязвление, кератоконъюнктивит, подтвержденный офтальмологическим обследованием. В исследование могут быть включены субъекты с бессимптомными офтальмологическими заболеваниями, которые, по оценке исследователя, представляют минимальный риск для участия в исследовании.
6. Имеются текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, заболевания паращитовидных желез, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.
7. Недавняя (≤3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата) транзиторная ишемическая атака или инсульт.
8. CTCAE (v5.0) Потеря слуха ≥2 степени.
9. CTCAE (v5.0) Нейропатия ≥2 степени.

10. Наличие клинически значимого сердечного заболевания, включая любое из следующего:

    1. Известная застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), ФВ ЛЖ
    2. Наличие общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 желудочковых аритмий ≥2 степени, мерцательной аритмии, брадикардии или нарушения проводимости.
    3. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    4. QTcF >470 мс (самцы и самки). Примечание. Если QTcF > 470 мс на первой ЭКГ, необходимо выполнить всего 3 ЭКГ с интервалом не менее 5 минут. Если среднее из этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет ≤470 мс, участник отвечает требованиям в этом отношении.
    5. Известная история врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
11. Имеет серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина
12. Предварительная терапия любой митоген-активируемой протеинкиназой (MEK) или ингибитором FGFR. Предшествующая терапия определяется как терапевтическая доза, определяемая исследователем.
13. В настоящее время получают или планируют получить во время участия в этом исследовании лечение препаратами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, и препаратами, повышающими концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке. Участникам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, включая карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
14. Текущее использование антикоагулянта, полученного из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
15. Имейте любую известную гиперчувствительность к гемцитабину, цисплатину, средствам, снижающим уровень кальция, инфигратинибу или их вспомогательным веществам.
16. Лечение другим исследуемым препаратом или другое вмешательство в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
17. Употребляли грейпфруты, грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрутов, гранаты, звездные фрукты, помело, севильские апельсины или продукты, содержащие сок этих фруктов, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
18. Принимали лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT и/или связаны с риском пируэтной тахикардии (TdP) за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
19. Принимали амиодарон в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.