Infigratinib hos tilbagevendende højgradigt gliompatienter

Inklusionskriterier:

1. Forudgående resektion af histologisk diagnosticerede højgradige gliomer (III og IV) defineret som deltagere, der har udviklet sig på eller efter standardbehandling (Stupp-regime), som omfattede maksimal kirurgisk resektion, temozolomid og fraktioneret strålebehandling.
2. Recidiv skal bekræftes ved diagnostisk biopsi med lokal patologigennemgang eller kontrastforstærket MR.
3. Har målbar sygdom præoperativt, defineret som mindst 1 kontrastforstærkende læsion, med 2 vinkelrette mål på mindst 1 cm i henhold til RANO kriterier.
4. Tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt til at bekræfte berettigelse.
5. Arkivvæv skal demonstrere: FGFR1 K656E eller FGFR3 K650E mutation eller FGFR3-TACC3 translokation fra NGS sekventering eller IHC og RT-PCR.
6. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).
7. Har frivilligt accepteret at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke (personligt eller via juridisk autoriserede repræsentant(er) og samtykke, hvis det er relevant). Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke til protokollen forud for eventuelle screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan udtrykkes skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt set via et uafhængigt betroet vidne.
8. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.
9. Alder ≥18 på tidspunktet for samtykke
10. Har en præstationsstatus (PS) på ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) skalaen (Oken et al. 1982)
11. Evne til at sluge oral medicin.

12. Har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (som vurderet af det lokale laboratorium for berettigelse):

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

       • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
       • Blodplader (på tidspunktet for operationen) ≥100.000/mcL
       • hæmoglobin ≥8,0 g/dL. Deltagere kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn.

    2. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion:

       • total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltagere med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
       • AST(SGOT) ≤3 X institutionel ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institutionel ULN
       • Beregnet eller målt kreatininclearance ≥45 ml/min

    3. Andre laboratorieværdier:

       • Amylase eller lipase ≤2 X institutionel ULN
       • calcium eller phosphor, eller calcium-phosphor produkt
    1. Uorganisk fosfor inden for normale grænser
    2. Totalt korrigeret serumcalcium inden for normale grænser
13. Bekræftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller deltager har fået foretaget en hysterektomi.
14. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før screening og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.
15. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren og i yderligere 1 måned efter afslutningen af ​​behandlingen. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
16. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser i hele studietiden.
17. Deltagere, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi undtagen for resterende alopeci eller Grad 2 perifer neuropati før dag 1. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og dag 1 (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
18. Deltagere, der modtog strålebehandling, skal have fuldført og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. En udvaskningsperiode på mindst 14 dage er påkrævet mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie med levertransplantation.
2. Har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral infigratinib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
3. Kendt aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
4. Har en anamnese og/eller aktuelle tegn på omfattende vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium, vaskulært system og lunge med undtagelse af forkalkede lymfeknuder, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatisk koronar. forkalkning.
5. Har aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, inflammation eller ulceration, keratokonjunktivitis bekræftet ved oftalmisk undersøgelse. Forsøgspersoner med asymptomatiske oftalmiske tilstande vurderet af investigator til at udgøre minimal risiko for undersøgelsesdeltagelse kan tilmeldes undersøgelsen.
6. Har aktuelt bevis for endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, fx parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose osv.
7. Har haft et kortvarigt iskæmisk anfald eller slagtilfælde for nylig (≤3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
8. CTCAE (v5.0) Grad ≥2 høretab.
9. CTCAE (v5.0) Grad ≥2 neuropati.

10. Har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

    1. Kendt kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥2), LVEF
    2. Tilstedeværelse af fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulære arytmier, atrieflimren, bradykardi eller ledningsabnormitet.
    3. Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
    4. QTcF >470 msek (mænd og kvinder). Bemærk: Hvis QTcF er >470 msek i det første EKG, skal der udføres i alt 3 EKG'er adskilt med mindst 5 minutter. Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤470 msek, opfylder deltageren berettigelse i denne henseende.
    5. Kendt historie med medfødt lang QT-syndrom.
11. Har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, der efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyrefunktionsnedsættelse [f.eks. estimeret kreatininclearance
12. Forudgående behandling med enhver mitogen-aktiveret proteinkinase (MEK) eller FGFR-hæmmer. Forudgående terapi er defineret som en terapeutisk dosering, som bestemt af investigator.
13. Modtager i øjeblikket eller planlægger at modtage under deltagelse i denne undersøgelse, behandling med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 og medicin, der øger serumfosfor- og/eller calciumkoncentrationen. Deltagerne må ikke modtage enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler, herunder carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon.
14. Nuværende brug af coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
15. Har nogen kendt overfølsomhed over for gemcitabin, cisplatin, calciumsænkende midler, infigratinib eller deres hjælpestoffer.
16. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 30 dage før optagelse eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
17. Har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, stjernefrugter, pomeloer, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af disse frugter inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Har brugt medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller er forbundet med en risiko for Torsades de Pointes (TdP) 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Har brugt amiodaron inden for 90 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.