Infigratinib bei Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

1. Vorherige Resektion von histologisch diagnostizierten hochgradigen Gliomen (III und IV) definiert als Teilnehmer, die unter oder nach einer Standardtherapie (Stupp-Schema) Fortschritte gemacht haben, die eine maximale chirurgische Resektion, Temozolomid und fraktionierte Strahlentherapie umfasste.
2. Das Wiederauftreten muss durch diagnostische Biopsie mit Überprüfung der lokalen Pathologie oder kontrastverstärktes MRT bestätigt werden.
3. Präoperativ eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 kontrastverstärkende Läsion mit 2 senkrechten Messungen von mindestens 1 cm gemäß RANO-Kriterien.
4. Ausreichend Archivgewebe verfügbar, um die Berechtigung zu bestätigen.
5. Archivgewebe muss Folgendes aufweisen: FGFR1 K656E- oder FGFR3 K650E-Mutation oder FGFR3-TACC3-Translokation aus NGS-Sequenzierung oder IHC und RT-PCR.
6. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (persönlich oder ggf. durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter).
7. Hat sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat (persönlich oder durch gesetzlich bevollmächtigte(n) Vertreter und ggf. Zustimmung). Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden. Wenn die Zustimmung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formell dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise durch einen unabhängigen vertrauenswürdigen Zeugen.
8. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
9. Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einwilligung
10. Einen Leistungsstatus (PS) von ≤2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)) haben (Oken et al. 1982)
11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

12. Hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom örtlichen Labor für die Eignung beurteilt):

    1. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

       • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
       • Thrombozyten (zum Zeitpunkt der Operation) ≥ 100.000/μl
       • Hämoglobin ≥8,0 g/dL Die Teilnehmer können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen.

    2. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion:

       • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤2,0 x ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen.
       • AST(SGOT) ≤3 X institutionelle ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institutionelle ULN
       • Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min

    3. Andere Laborwerte:

       • Amylase oder Lipase ≤ 2 x institutioneller ULN
       • Calcium oder Phosphor oder Calcium-Phosphor-Produkt
    1. Anorganischer Phosphor innerhalb normaler Grenzen
    2. Korrigiertes Gesamtkalzium im Serum innerhalb normaler Grenzen
13. Bestätigter negativer Schwangerschaftstest im Serum (β-hCG) vor Beginn der Studienbehandlung oder Teilnehmerin hatte eine Hysterektomie.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 3 Monate nach Ende der Behandlung.
15. Für Männer im gebärfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit dem Partner und für einen weiteren Monat nach Beendigung der Behandlung. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
16. Zustimmung zur Einhaltung der Überlegungen zum Lebensstil während der gesamten Studiendauer.
17. Teilnehmer, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2 vor Tag 1. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und Tag 1 ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
18. Teilnehmer, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und Tag 1 ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Haben Sie eine Geschichte der Lebertransplantation.
2. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung haben, die die Resorption von oralem Infigratinib signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
3. Bekannte aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare virale Infektion (z Antigen-positiv]. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
4. Haben Sie eine Vorgeschichte und / oder aktuelle Anzeichen einer ausgedehnten Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard, Gefäßsystem und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten, geringfügigen Verkalkungen des Lungenparenchyms und asymptomatischer Koronararterien Verkalkung.
5. Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Entzündung oder Ulzeration, Keratokonjunktivitis, bestätigt durch ophthalmologische Untersuchung. Probanden mit asymptomatischen Augenerkrankungen, die vom Prüfarzt als minimales Risiko für die Studienteilnahme eingestuft wurden, können in die Studie aufgenommen werden.
6. Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase haben, z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Nebenschilddrüsenentfernung in der Anamnese, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw.
7. Hatten kürzlich (≤3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) eine vorübergehende ischämische Attacke oder einen Schlaganfall.
8. CTCAE (v5.0) Hörverlust Grad ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Neuropathie Grad ≥ 2.

10. Haben Sie eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    1. Bekannte behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥2), LVEF
    2. Vorhandensein von Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie oder Leitungsstörung.
    3. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    4. QTcF > 470 ms (Männer und Frauen). Hinweis: Wenn das QTcF im ersten EKG >470 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs im Abstand von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 470 ms beträgt, erfüllt der Teilnehmer die Eignung in dieser Hinsicht.
    5. Bekannte Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
11. Hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. geschätzte Kreatinin-Clearance
12. Vorherige Therapie mit einer mitogenaktivierten Proteinkinase (MEK) oder einem FGFR-Inhibitor. Eine vorherige Therapie ist definiert als eine therapeutische Dosierung, wie vom Prüfarzt festgelegt.
13. Sie erhalten derzeit oder planen während der Teilnahme an dieser Studie eine Behandlung mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, und mit Medikamenten, die die Serum-Phosphor- und/oder Calciumkonzentration erhöhen. Die Teilnehmer dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon.
14. Gegenwärtige Verwendung von aus Cumarin gewonnenem Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
15. Haben Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin, Cisplatin, kalziumsenkende Mittel, Infigratinib oder deren Hilfsstoffe.
16. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Intervention innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
17. Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Granatäpfel, Sternfrüchte, Pampelmusen, Sevilla-Orangen oder Produkte, die Saft dieser Früchte enthalten, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsumiert haben.
18. 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Medikamente verwendet haben, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder mit einem Risiko für Torsades de Pointes (TdP) verbunden sind.
19. Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angewendet haben.