Infigratinib in pazienti con glioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

1. - Precedente resezione di gliomi di alto grado diagnosticati istologicamente (III e IV) definiti come partecipanti che hanno progredito o hanno seguito la terapia standard (regime Stupp), che includeva resezione chirurgica massimale, temozolomide e radioterapia frazionata.
2. La recidiva deve essere confermata dalla biopsia diagnostica con revisione della patologia locale o RM con mezzo di contrasto.
3. Avere una malattia misurabile prima dell'intervento, definita come almeno 1 lesione con mezzo di contrasto, con 2 misurazioni perpendicolari di almeno 1 cm, secondo i criteri RANO.
4. Tessuto d'archivio sufficiente disponibile per confermare l'idoneità.
5. Il tessuto archiviato deve dimostrare: mutazione FGFR1 K656E o FGFR3 K650E o traslocazione FGFR3-TACC3 dal sequenziamento NGS o IHC e RT-PCR.
6. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (personalmente o tramite il rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
7. Ha accettato volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato scritto (personalmente o tramite uno o più rappresentanti legalmente autorizzati e il consenso se applicabile). Il consenso informato scritto per il protocollo deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato, idealmente tramite un testimone di fiducia indipendente.
8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
9. Età ≥18 al momento del consenso
10. Avere un performance status (PS) di ≤2 sulla scala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacità di deglutire farmaci per via orale.

12. Ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio (valutati dal laboratorio locale per l'idoneità):

    1. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

       • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
       • Piastrine (al momento dell'intervento) ≥100.000/mcL
       • emoglobina ≥8,0 g/dL I partecipanti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore.

    2. Adeguata funzionalità epatica e renale:

       • bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN Sono ammessi partecipanti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali.
       • AST(SGOT) ≤3 X ULN istituzionale
       • ALT(SGPT) ≤3 X ULN istituzionale
       • Clearance della creatinina calcolata o misurata ≥45 ml/min

    3. Altri valori di laboratorio:

       • Amilasi o lipasi ≤2 X ULN istituzionale
       • calcio o fosforo o prodotto calcio-fosforo
    1. Fosforo inorganico nei limiti normali
    2. Calcio sierico totale corretto entro limiti normali
13. Test di gravidanza su siero negativo confermato (β-hCG) prima di iniziare il trattamento in studio o partecipante che ha subito un'isterectomia.
14. Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio e per altri 3 mesi dopo la fine della somministrazione del trattamento.
15. Per i maschi in età riproduttiva: uso di preservativi o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con il partner e per un ulteriore mese 1 dopo la fine della somministrazione del trattamento. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
16. Accordo per aderire a Considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio.
17. I partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di Grado 2 prima del Giorno 1. È necessario un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e il giorno 1 (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
18. I partecipanti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e il Giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. Avere una storia di trapianto di fegato.
2. Hanno compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di infigratinib orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
3. Infezione batterica sistemica attiva nota (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, superficie dell'epatite B antigene positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
4. Avere una storia e/o evidenza attuale di estese calcificazioni tissutali inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio, sistema vascolare e polmone ad eccezione di linfonodi calcificati, calcificazioni parenchimali polmonari minori e coronarie asintomatiche calcificazione.
5. Avere prove attuali di disturbo / cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa / a fascia, infiammazione o ulcerazione, cheratocongiuntivite confermata dall'esame oftalmico. Possono essere arruolati nello studio soggetti con condizioni oftalmiche asintomatiche valutate dallo sperimentatore per rappresentare un rischio minimo per la partecipazione allo studio.
6. Avere prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale ecc.
7. - Ha avuto un recente (≤3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio) attacco ischemico transitorio o ictus.
8. CTCAE (v5.0) Perdita dell'udito di grado ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Neuropatia di grado ≥2.

10. Avere una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia nota che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥2), LVEF
    2. Presenza di Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Aritmie ventricolari di grado ≥2, fibrillazione atriale, bradicardia o anomalie della conduzione.
    3. Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto ≤3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
    4. QTcF >470 msec (maschi e femmine). Nota: se il QTcF è >470 msec nel primo ECG, è necessario eseguire un totale di 3 ECG separati da almeno 5 minuti. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è ≤470 msec, il partecipante soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
    5. Storia nota di sindrome congenita del QT lungo.
11. Presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance stimata della creatinina
12. Terapia precedente con qualsiasi proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK) o inibitore FGFR. La terapia precedente è definita come un dosaggio terapeutico, come determinato dallo sperimentatore.
13. Stanno attualmente ricevendo o stanno pianificando di ricevere durante la partecipazione a questo studio, trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I partecipanti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone.
14. Uso attuale di anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
15. Avere qualsiasi ipersensibilità nota a gemcitabina, cisplatino, agenti ipocalcici, infigratinib o loro eccipienti.
16. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
17. Aver consumato pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o prodotti contenenti succo di questi frutti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
18. - Hanno utilizzato farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o sono associati a un rischio di torsioni di punta (TdP) 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. - Avere usato amiodarone nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.