Infigratynib u pacjentów z nawracającymi glejakami o wysokim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniejsza resekcja histologicznie zdiagnozowanych glejaków o wysokim stopniu złośliwości (III i IV) zdefiniowana jako uczestnicy, u których nastąpiła progresja podczas lub po standardowej terapii (schemat Stuppa), która obejmowała maksymalną resekcję chirurgiczną, temozolomid i frakcjonowaną radioterapię.
2. Wznowa musi być potwierdzona biopsją diagnostyczną z przeglądem patologii miejscowej lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym.
3. Mieć mierzalną chorobę przed operacją, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmianę wzmacniającą kontrast, z 2 prostopadłymi pomiarami o długości co najmniej 1 cm, zgodnie z kryteriami RANO.
4. Dostępna jest wystarczająca ilość tkanki archiwalnej, aby potwierdzić kwalifikowalność.
5. Tkanka archiwalna musi wykazywać: mutację FGFR1 K656E lub FGFR3 K650E lub translokację FGFR3-TACC3 z sekwencjonowania NGS lub IHC i RT-PCR.
6. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (osobiście lub przez upoważnionego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy).
7. Dobrowolnie zgodził się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody (osobiście lub za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela i zgody, jeśli dotyczy). Pisemna świadoma zgoda na protokół musi być uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgoda nie może być wyrażona na piśmie, musi być formalnie udokumentowana i poświadczona, najlepiej przez niezależnego zaufanego świadka.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
9. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody
10. Mieć stan sprawności (PS) ≤2 w skali grupy Eastern Cooperative Oncology (ECOG) (Oken i wsp. 1982)
11. Zdolność do połykania leków doustnych.

12. Ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi (według oceny kwalifikowalności przeprowadzonej przez lokalne laboratorium):

    1. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

       • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
       • Płytki krwi (w czasie operacji) ≥100 000/mcL
       • hemoglobina ≥8,0 g/dl Uczestnicy mogą otrzymać transfuzję erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza.

    2. Odpowiednia czynność wątroby i nerek:

       • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X ULN Uczestnicy z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0 razy ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.
       • AST(SGOT) ≤3 X instytucjonalna GGN
       • ALT(SGPT) ≤3 X instytucjonalna GGN
       • Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥45 ml/min

    3. Inne wartości laboratoryjne:

       • Amylaza lub lipaza ≤2 X ULN w placówce
       • wapnia lub fosforu lub produktu wapniowo-fosforowego
    1. Fosfor nieorganiczny w granicach normy
    2. Całkowite skorygowane stężenie wapnia w surowicy w granicach normy
13. Potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub pacjentka przeszła histerektomię.
14. Dla kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i zgoda na stosowanie takiej metody podczas udziału w badaniu i przez dodatkowe 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
15. Dla mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem i dodatkowo przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
16. Zgoda na przestrzeganie zasad stylu życia przez cały czas trwania badania.
17. Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem łysienia szczątkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2 przed dniem 1. Pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii a Dniem 1 (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii) wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni.
18. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Między zakończeniem radioterapii a dniem 1. wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć historię przeszczepu wątroby.
2. Mają zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego infigratynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
3. Znana, ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak potwierdzona obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub ze znanym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C [np. pozytywny na antygen]. Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
4. Mieć historię i/lub obecne dowody na rozległe zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy, układ naczyniowy i płuca, z wyjątkiem zwapniałych węzłów chłonnych, drobnych zwapnień miąższu płucnego i bezobjawowych zwapnień wieńcowych zwapnienie.
5. Posiadać aktualne dowody na zaburzenia/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmkową, stan zapalny lub owrzodzenie, zapalenie rogówki i spojówki potwierdzone badaniem okulistycznym. Osoby z bezobjawowymi chorobami oczu, ocenione przez badacza jako stwarzające minimalne ryzyko udziału w badaniu, mogą zostać włączone do badania.
6. Posiadać aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, przebyte wycięcie przytarczyc, liza guza, zwapnienie guza itp.
7. Miał niedawno (≤3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) przemijający atak niedokrwienny lub udar.
8. CTCAE (v5.0) Ubytek słuchu stopnia ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Neuropatia stopnia ≥2.

10. Mają klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    1. Znana zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według New York Heart Association), LVEF
    2. Obecność wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wer. 5.0 Arytmie komorowe stopnia ≥2, migotanie przedsionków, bradykardia lub zaburzenia przewodzenia.
    3. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    4. QTcF >470 ms (mężczyźni i kobiety). Uwaga: Jeśli QTcF wynosi >470 ms w pierwszym EKG, należy wykonać łącznie 3 EKG w odstępie co najmniej 5 minut. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤470 ms, uczestnik spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
    5. Znana historia wrodzonego zespołu długiego QT.
11. Ma poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczałyby udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [np. szacowany klirens kreatyniny
12. Wcześniejsza terapia jakąkolwiek kinazą białkową aktywowaną mitogenem (MEK) lub inhibitorem FGFR. Wcześniejsza terapia jest zdefiniowana jako dawkowanie terapeutyczne, określone przez Badacza.
13. Otrzymują obecnie lub planują otrzymać podczas udziału w tym badaniu leczenie środkami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 oraz lekami zwiększającymi stężenie fosforu i/lub wapnia w surowicy. Uczestnikom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, w tym karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i prymidonu.
14. Bieżące zastosowanie antykoagulantu będącego pochodną kumaryny w leczeniu, profilaktyce lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
15. Jeśli pacjent ma jakąkolwiek znaną nadwrażliwość na gemcytabinę, cisplatynę, leki zmniejszające stężenie wapnia, infigratynib lub ich substancje pomocnicze.
16. Leczenie innym badanym lekiem lub inna interwencja w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
17. Spożyli grejpfruta, sok grejpfrutowy, hybrydy grejpfrutów, granaty, gwiaździste owoce, pomelo, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające sok z tych owoców w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Stosowali leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i/lub są związane z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes (TdP) 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Zażyli amiodaron w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką badanego leku.