Infigratinib visszatérő, magas fokú gliomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A szövettanilag diagnosztizált, magas fokú gliomák (III. és IV.) korábbi reszekciója olyan résztvevőkként definiálható, akiknél a standard (Stupp-séma) terápia vagy azt követően haladtak előre, amely magában foglalta a maximális műtéti reszekciót, temozolomidot és frakcionált sugárkezelést.
2. A kiújulást diagnosztikus biopsziával, helyi patológiai áttekintéssel vagy kontrasztanyagos MRI-vel kell megerősíteni.
3. A műtét előtt mérhető betegsége van, legalább 1 kontrasztfokozó elváltozásként definiálva, 2, legalább 1 cm-es merőleges méréssel, a RANO kritériumok szerint.
4. Elegendő archív anyag áll rendelkezésre a jogosultság megerősítéséhez.
5. Az archív szövetnek igazolnia kell: FGFR1 K656E vagy FGFR3 K650E mutációt vagy FGFR3-TACC3 transzlokációt az NGS szekvenálásból vagy IHC-ből és RT-PCR-ből.
6. Az írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum megértésének képessége és aláírására való hajlandóság (személyesen vagy a törvényes képviselő által, ha van ilyen).
7. Önként vállalta a részvételt írásos, tájékozott beleegyezésével (személyesen vagy törvényes képviselő(k)en keresztül, és adott esetben hozzájárulásával). Bármilyen szűrési eljárás előtt írásbeli, tájékozott hozzájárulást kell kérni a protokollhoz. Ha a beleegyezés írásban nem adható ki, akkor azt formálisan dokumentálni kell, és tanúskodni kell, ideális esetben független, megbízható tanú útján.
8. A tervezett vizitek, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb eljárások betartására való hajlandóság és képesség.
9. Életkor ≥18 a beleegyezés időpontjában
10. A keleti kooperatív onkológiai (ECOG) skálán (Oken és mtsai, 1982) ≤2 teljesítményű státusz (PS)
11. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.

12. Megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint (a helyi laboratórium által az alkalmasság megállapítása szerint):

    1. A csontvelő megfelelő működése:

       • abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
       • Thrombocytaszám (a műtét idején) ≥100 000/mcL
       • hemoglobin ≥8,0 g/dl A résztvevők vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet a vizsgáló döntése alapján.

    2. Megfelelő máj- és vesefunkció:

       • összbilirubin ≤ 1,5 X ULN Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.
       • AST(SGOT) ≤3 X intézményi ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X intézményi ULN
       • Számított vagy mért kreatinin-clearance ≥45 ml/perc

    3. Egyéb laborértékek:

       • Amiláz vagy lipáz ≤2 X intézményi ULN
       • kalcium vagy foszfor, vagy kalcium-foszfor termék
    1. Szervetlen foszfor normál határokon belül
    2. Teljes korrigált szérumkalcium a normál határokon belül
13. Megerősített negatív szérum terhességi teszt (β-hCG) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy a résztvevőn méheltávolítás történt.
14. Reproduktív képességű nőstények esetében: rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazása legalább 1 hónapig a szűrés előtt, és beleegyezik az ilyen módszer alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel során, valamint további 3 hónapig a kezelés befejezése után.
15. Reprodukciós képességű férfiak esetében: óvszer vagy más módszer használata a hatékony fogamzásgátlás biztosítására partnerrel, valamint a kezelés befejezése után további 1 hónapig. Az óvszert vazektomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint a férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
16. Megállapodás az életmódbeli megfontolások betartására a tanulmány teljes időtartama alatt.
17. A kemoterápiában részesült résztvevőknek az 1. nap előtt fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] fokozata ≤1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát. Legalább 21 napos kimosódási periódus szükséges az utolsó kemoterápiás adag és az 1. nap között (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárkezelést).
18. A sugárterápiában részesült résztvevőknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia vége és az 1. nap között legalább 14 napos kimosódási időszakra van szükség.

Kizárási kritériumok:

1. Májtranszplantációja van.
2. Ha a gasztrointesztinális (GI) funkciója károsodott vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja az orális infigratinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
3. Ismert aktív szisztémás bakteriális fertőzés (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immundeficiencia vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis B felülete) antigén pozitív]. A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
4. Anamnézisében és/vagy jelenlegi bizonyítékai vannak kiterjedt szöveti meszesedésre, beleértve, de nem kizárólagosan a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot, az érrendszert és a tüdőt, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat, a tüdő parenchymás kisebb meszesedését és a tünetmentes koszorúéreket. meszesedés.
5. Szemészeti vizsgálattal megerősített szaruhártya- vagy retinabetegség/keratopathia, beleértve, de nem kizárólagosan a bullosus/szalagos keratopathiát, gyulladást vagy fekélyt, keratoconjunctivitist, aktuális bizonyítéka van. Tünetmentes szemészeti állapotú alanyok, akik a vizsgáló szerint minimális kockázatot jelentenek a vizsgálatban való részvételre, be lehet vonni a vizsgálatba.
6. Jelenlegi bizonyítékokkal rendelkezik a kalcium/foszfát homeosztázis endokrin elváltozásaira, például mellékpajzsmirigy-rendellenességekre, mellékpajzsmirigy-eltávolításra, tumorlízisre, tumoros kalcinózisra stb.
7. A közelmúltban (≤3 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt) átmeneti ischaemiás roham vagy stroke volt.
8. CTCAE (v5.0) ≥2 fokozatú halláscsökkenés.
9. CTCAE (v5.0) ≥2 fokozatú neuropátia.

10. Klinikailag jelentős szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Ismert, kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association Grade ≥2), LVEF
    2. A mellékhatások általános terminológiai kritériumainak megléte (CTCAE) v5.0 ≥2. fokozatú kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, bradycardia vagy vezetési rendellenesség.
    3. Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤3 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
    4. QTcF >470 msec (férfiak és nők). Megjegyzés: Ha a QTcF >470 msec az első EKG-n, összesen 3 EKG-t kell elvégezni, amelyek között legalább 5 perc van. Ha a QTcF e három egymást követő eredményének átlaga ≤470 msec, a résztvevő e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
    5. Veleszületett hosszú QT-szindróma ismert anamnézisében.
11. Súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota(i), amelyek a vizsgáló megítélése szerint kizárják a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos nehézlégzés nyugalomban vagy oxigénterápia szükségessége, súlyos vesekárosodás [pl. becsült kreatinin-clearance
12. Előzetes terápia bármely mitogén-aktivált protein kinázzal (MEK) vagy FGFR gátlóval. Az előzetes terápia a vizsgáló által meghatározott terápiás adagolás.
13. Jelenleg kapnak vagy terveznek kapni a vizsgálatban való részvétel során olyan szerekkel, amelyek ismerten erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok, valamint olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum foszfor- és/vagy kalciumkoncentrációját. A résztvevők nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket, beleértve a karbamazepint, fenitoint, fenobarbitált és primidont.
14. A kumarin eredetű véralvadásgátlók jelenlegi alkalmazása kezelésre, profilaxisra vagy egyéb célokra. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
15. Bármilyen ismert túlérzékenysége van gemcitabinnal, ciszplatinnal, kalciumszint-csökkentő szerekkel, infigratinibbel vagy ezek segédanyagaival szemben.
16. Más vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés vagy egyéb beavatkozás a felvételt megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
17. Fogyasztott grapefruitot, grapefruitlevet, grapefruit hibrideket, gránátalmát, csillaggyümölcsöt, pomelót, sevillai narancsot vagy ezeknek a gyümölcsöknek a levét tartalmazó termékeket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
18. 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt alkalmazott olyan gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot és/vagy kapcsolatban állnak a Torsades de Pointes (TdP) kockázatával.
19. Használt amiodaront a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 90 napon belül.