Infigratinib en pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

1. Resección previa de gliomas de alto grado diagnosticados histológicamente (III y IV) definidos como participantes que progresaron con o después de la terapia estándar (régimen Stupp), que incluyó resección quirúrgica máxima, temozolomida y radioterapia fraccionada.
2. La recurrencia debe confirmarse mediante biopsia diagnóstica con revisión patológica local o resonancia magnética con contraste.
3. Tener enfermedad medible preoperatoriamente, definida como al menos 1 lesión realzada con contraste, con 2 medidas perpendiculares de al menos 1 cm, según criterios RANO.
4. Suficiente tejido de archivo disponible para confirmar la elegibilidad.
5. El tejido de archivo debe demostrar: mutación FGFR1 K656E o FGFR3 K650E o translocación FGFR3-TACC3 de la secuenciación NGS o IHC y RT-PCR.
6. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (personalmente o por el representante legalmente autorizado, si corresponde).
7. Ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito (personalmente o a través de representantes legalmente autorizados y asentimiento, si corresponde). Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el protocolo antes de cualquier procedimiento de selección. Si el consentimiento no se puede expresar por escrito, debe ser documentado y atestiguado formalmente, idealmente a través de un testigo independiente de confianza.
8. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
9. Edad ≥18 en el momento del consentimiento
10. Tener un estado funcional (PS) de ≤2 en la escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacidad para tragar medicamentos orales.

12. Tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según la evaluación de elegibilidad del laboratorio local):

    1. Función adecuada de la médula ósea:

       • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
       • Plaquetas (en el momento de la cirugía) ≥100 000/mcL
       • hemoglobina ≥8,0 g/dL Los participantes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador.

    2. Función hepática y renal adecuada:

       • bilirrubina total ≤1,5 ​​X ULN Se permiten participantes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales.
       • AST(SGOT) ≤3 X ULN institucional
       • ALT(SGPT) ≤3 X ULN institucional
       • Depuración de creatinina calculada o medida ≥45 ml/min

    3. Otros valores de laboratorio:

       • Amilasa o lipasa ≤2 X ULN institucional
       • calcio o fósforo, o producto calcio-fósforo
    1. Fósforo inorgánico dentro de los límites normales
    2. Calcio sérico total corregido dentro de los límites normales
13. Prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa confirmada antes de comenzar el tratamiento del estudio o la participante se ha sometido a una histerectomía.
14. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 1 mes antes de la selección y acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 3 meses adicionales después del final de la administración del tratamiento.
15. Para hombres con potencial reproductivo: uso de condones u otros métodos para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja y durante 1 mes adicional después de finalizar la administración del tratamiento. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
16. Acuerdo para adherirse a las Consideraciones de estilo de vida a lo largo de la duración del estudio.
17. Los participantes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes del Día 1. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el Día 1 (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
18. Los participantes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y el Día 1.

Criterio de exclusión:

1. Tener antecedentes de trasplante hepático.
2. Tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de infigratinib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
3. Infección bacteriana sistémica activa conocida (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B de superficie antígeno positivo]. No se requiere evaluación para la inscripción.
4. Tener antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular extensa que incluye, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio, el sistema vascular y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados, las calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y las arterias coronarias asintomáticas. calcificación.
5. Tener evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, inflamación o ulceración, queratoconjuntivitis confirmada por examen oftálmico. Los sujetos con condiciones oftálmicas asintomáticas que el investigador evalúe que presentan un riesgo mínimo para la participación en el estudio pueden inscribirse en el estudio.
6. Tener evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.
7. Haber tenido un ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular reciente (≤3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
8. CTCAE (v5.0) Pérdida auditiva de grado ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Neuropatía de grado ≥2.

10. Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva conocida que requiere tratamiento (grado ≥2 de la New York Heart Association), FEVI
    2. Presencia de criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0 Grado ≥2 arritmias ventriculares, fibrilación auricular, bradicardia o anomalía de conducción.
    3. Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ≤3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
    4. QTcF >470 mseg (hombres y mujeres). Nota: si el QTcF es >470 mseg en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG separados por al menos 5 minutos. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤470 mseg, el participante cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
    5. Antecedentes conocidos de síndrome de QT prolongado congénito.
11. Tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado
12. Terapia previa con cualquier proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) o inhibidor de FGFR. La terapia previa se define como una dosificación terapéutica, según lo determine el Investigador.
13. Están recibiendo actualmente o planean recibir durante su participación en este estudio, tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. Los participantes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, incluidos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona.
14. Uso actual de anticoagulantes derivados de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
15. Tiene hipersensibilidad conocida a gemcitabina, cisplatino, agentes reductores de calcio, infigratinib o sus excipientes.
16. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
17. Haber consumido toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contengan jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Han usado medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de Torsades de Pointes (TdP) 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Haber usado amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.