Infigratinib hos tilbakevendende høygradige gliompasienter

Inklusjonskriterier:

1. Tidligere reseksjon av histologisk diagnostiserte høygradige gliomer (III og IV) definert som deltakere som har progrediert med eller følger standard (Stupp-regime), som inkluderte maksimal kirurgisk reseksjon, temozolomid og fraksjonert strålebehandling.
2. Residiv må bekreftes ved diagnostisk biopsi med lokal patologigjennomgang eller kontrastforsterket MR.
3. Ha målbar sykdom preoperativt, definert som minst 1 kontrastforsterkende lesjon, med 2 vinkelrette mål på minst 1 cm, i henhold til RANO-kriterier.
4. Tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig for å bekrefte kvalifisering.
5. Arkivvev må demonstrere: FGFR1 K656E eller FGFR3 K650E mutasjon eller FGFR3-TACC3 translokasjon fra NGS-sekvensering eller IHC og RT-PCR.
6. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (personlig eller av den juridisk autoriserte representanten, hvis aktuelt).
7. Har frivillig godtatt å delta ved å gi skriftlig informert samtykke (personlig eller via juridisk autoriserte representant(er), og samtykke hvis det er aktuelt). Skriftlig informert samtykke til protokollen må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer. Hvis samtykke ikke kan uttrykkes skriftlig, må det formelt dokumenteres og bevitnes, ideelt sett via et uavhengig betrodd vitne.
8. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
9. Alder ≥18 på tidspunktet for samtykke
10. Ha en ytelsesstatus (PS) på ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalaen (Oken et al. 1982)
11. Evne til å svelge orale medisiner.

12. Har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier (som vurdert av det lokale laboratoriet for kvalifisering):

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

       • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
       • Blodplater (ved operasjonstidspunktet) ≥100 000/mcL
       • hemoglobin ≥8,0 g/dL. Deltakerne kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn.

    2. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon:

       • total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltakere med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser tillates.
       • AST(SGOT) ≤3 X institusjonell ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institusjonell ULN
       • Beregnet eller målt kreatininclearance ≥45 ml/min

    3. Andre laboratorieverdier:

       • Amylase eller lipase ≤2 X institusjonell ULN
       • kalsium eller fosfor, eller kalsium-fosfor produkt
    1. Uorganisk fosfor innenfor normale grenser
    2. Totalt korrigert serumkalsium innenfor normale grenser
13. Bekreftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før oppstart av studiebehandling eller deltaker har hatt hysterektomi.
14. For kvinner med reproduksjonspotensial: bruk av svært effektiv prevensjon i minst 1 måned før screening og avtale om å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere 3 måneder etter avsluttet behandlingsadministrering.
15. For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondom eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med partner og i ytterligere 1 måned etter avsluttet behandlingsadministrering. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn, så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
16. Avtale om å følge livsstilshensyn gjennom hele studietiden.
17. Deltakere som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før dag 1. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og dag 1 (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
18. Deltakere som fikk strålebehandling må ha fullført og blitt helt frisk etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen og dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie med levertransplantasjon.
2. Har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral infigratinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
3. Kjent aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflate antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
4. Har en historie og/eller nåværende bevis på omfattende vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard, vaskulært system og lunge med unntak av forkalkede lymfeknuter, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatisk koronar. forkalkning.
5. Har nåværende bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati inkludert, men ikke begrenset til, bulløs/båndkeratopati, betennelse eller sårdannelse, keratokonjunktivitt bekreftet ved oftalmisk undersøkelse. Forsøkspersoner med asymptomatiske oftalmiske tilstander vurdert av etterforskeren til å utgjøre minimal risiko for studiedeltakelse kan bli registrert i studien.
6. Har nåværende bevis på endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, for eksempel parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose etc.
7. Har nylig hatt (≤3 måneder før første dose av studiemedikamentet) forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag.
8. CTCAE (v5.0) Hørselstap grad ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Grad ≥2 nevropati.

10. Har klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:

    1. Kjent kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade ≥2), LVEF
    2. Tilstedeværelse av vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulære arytmier, atrieflimmer, bradykardi eller ledningsavvik.
    3. Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt ≤3 måneder før første dose av studiemedikamentet.
    4. QTcF >470 msek (hanner og kvinner). Merk: Hvis QTcF er >470 msek i det første EKG, bør det utføres totalt 3 EKG atskilt med minst 5 minutter. Hvis gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF er ≤470 msek, oppfyller deltakeren kvalifisering i denne forbindelse.
    5. Kjent historie med medfødt lang QT-syndrom.
11. Har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller krever oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [f.eks. estimert kreatininclearance
12. Tidligere behandling med en hvilken som helst mitogenaktivert proteinkinase (MEK) eller FGFR-hemmer. Tidligere terapi er definert som en terapeutisk dosering, bestemt av etterforskeren.
13. Mottar for øyeblikket eller planlegger å motta under deltakelse i denne studien, behandling med midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 og medisiner som øker serumfosfor- og/eller kalsiumkonsentrasjonen. Deltakere har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika, inkludert karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og primidon.
14. Nåværende bruk av kumarin-avledet antikoagulant for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
15. Har noen kjent overfølsomhet overfor gemcitabin, cisplatin, kalsiumsenkende midler, infigratinib eller deres hjelpestoffer.
16. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller annen intervensjon innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
17. Har inntatt grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatepler, stjernefrukter, pomelo, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder juice av disse fruktene innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
18. Har brukt medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller er assosiert med en risiko for Torsades de Pointes (TdP) 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
19. Har brukt amiodaron innen 90 dager før første dose av studiemedikamentet.