Infigratinibe em pacientes recorrentes com glioma de alto grau

Critério de inclusão:

1. Ressecção prévia de gliomas de alto grau diagnosticados histologicamente (III e IV) definidos como participantes que progrediram ou seguiram a terapia padrão (regime de Stupp), que incluiu ressecção cirúrgica máxima, temozolomida e radioterapia fracionada.
2. A recorrência deve ser confirmada por biópsia diagnóstica com revisão da patologia local ou ressonância magnética com contraste.
3. Ter doença mensurável no pré-operatório, definida como pelo menos 1 lesão realçada por meio de contraste, com 2 medidas perpendiculares de pelo menos 1 cm, de acordo com os critérios RANO.
4. Tecido de arquivo suficiente disponível para confirmar a elegibilidade.
5. O tecido de arquivo deve demonstrar: mutação FGFR1 K656E ou FGFR3 K650E ou translocação FGFR3-TACC3 do sequenciamento NGS ou IHC e RT-PCR.
6. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (pessoalmente ou pelo representante legalmente autorizado, se aplicável).
7. Concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito (pessoalmente ou por meio de representante(s) legalmente autorizado(s) e consentimento, se aplicável). O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, ele deve ser formalmente documentado e testemunhado, de preferência por meio de uma testemunha de confiança independente.
8. Disposição e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
9. Idade ≥18 no momento do consentimento
10. Ter um status de desempenho (PS) de ≤2 na escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacidade de engolir medicamentos orais.

12. Tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (conforme avaliado pelo laboratório local para elegibilidade):

    1. Função adequada da medula óssea:

       • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
       • Plaquetas (no momento da cirurgia) ≥100.000/mcL
       • hemoglobina ≥8,0 g/dL Os participantes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador.

    2. Função hepática e renal adequada:

       • bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN São permitidos participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais.
       • AST(SGOT) ≤3 X LSN institucional
       • ALT(SGPT) ≤3 X LSN institucional
       • Depuração de creatinina calculada ou medida ≥45 mL/min

    3. Outros valores de laboratório:

       • Amilase ou lipase ≤2 X LSN institucional
       • cálcio ou fósforo, ou produto cálcio-fósforo
    1. Fósforo inorgânico dentro dos limites normais
    2. Cálcio sérico total corrigido dentro dos limites normais
13. Teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) antes de iniciar o tratamento do estudo ou participante teve uma histerectomia.
14. Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da triagem e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 3 meses após o término da administração do tratamento.
15. Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com o parceiro e por mais 1 mês após o término da administração do tratamento. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, para evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
16. Concordância em aderir às considerações de estilo de vida durante toda a duração do estudo.
17. Os participantes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes do Dia 1. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e o Dia 1 (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
18. Os participantes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia e o dia 1.

Critério de exclusão:

1. Ter um histórico de transplante de fígado.
2. Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de infigratinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
3. Infecção bacteriana sistêmica ativa conhecida (requer antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B de superfície antígeno positivo]. A triagem não é necessária para a inscrição.
4. Tem um histórico e/ou evidência atual de extensa calcificação tecidual, incluindo, mas não limitado a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio, sistema vascular e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados, calcificações menores do parênquima pulmonar e coronárias assintomáticas calcificação.
5. Ter evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, inflamação ou ulceração, ceratoconjuntivite confirmada por exame oftalmológico. Indivíduos com condições oftalmológicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser incluídos no estudo.
6. Ter evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.
7. Teve um ataque isquêmico transitório recente (≤3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo) ou acidente vascular cerebral.
8. CTCAE (v5.0) Perda auditiva de grau ≥2.
9. CTCAE (v5.0) Neuropatia de grau ≥2.

10. Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva conhecida que requer tratamento (Grau ≥2 da New York Heart Association), FEVE
    2. Presença de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 Grau ≥2 arritmias ventriculares, fibrilação atrial, bradicardia ou anormalidade de condução.
    3. Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio ≤3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
    4. QTcF >470 ms (homens e mulheres). Observação: Se o QTcF for >470 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs separados por pelo menos 5 minutos deve ser realizado. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤470 ms, o participante atende à elegibilidade a esse respeito.
    5. História conhecida de síndrome do QT longo congênito.
11. Tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) séria(s) e/ou não controlada(s) que, na opinião do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou que requer oxigenoterapia, insuficiência renal grave [p. depuração de creatinina estimada
12. Terapia prévia com qualquer proteína quinase ativada por mitógeno (MEK) ou inibidor de FGFR. A terapia prévia é definida como uma dosagem terapêutica, conforme determinado pelo Investigador.
13. Estão atualmente recebendo ou planejam receber durante a participação neste estudo, tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio. Os participantes não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona.
14. Uso atual de anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outros. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
15. Tem qualquer hipersensibilidade conhecida à gemcitabina, cisplatina, agentes redutores de cálcio, infigratinib ou seus excipientes.
16. Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
17. Ter consumido toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Usou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou estão associados a um risco de Torsades de Pointes (TdP) 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
19. Ter usado amiodarona dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.