Infigratinib bij recidiverende hooggradige glioompatiënten

Inclusiecriteria:

1. Eerdere resectie van histologisch gediagnosticeerde hooggradige gliomen (III en IV) gedefinieerd als deelnemers die progressie hebben gemaakt op of na standaardtherapie (Stupp-regime), waaronder maximale chirurgische resectie, temozolomide en gefractioneerde radiotherapie.
2. Recidief moet worden bevestigd door diagnostische biopsie met lokale pathologiebeoordeling of contrastversterkte MRI.
3. Preoperatief meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 contrastverhogende laesie, met 2 loodrechte metingen van ten minste 1 cm, volgens de RANO-criteria.
4. Voldoende archiefmateriaal beschikbaar om geschiktheid te bevestigen.
5. Archiefweefsel moet aantonen: FGFR1 K656E- of FGFR3 K650E-mutatie of FGFR3-TACC3-translocatie van NGS-sequencing of IHC en RT-PCR.
6. Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (persoonlijk of door de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing).
7. Heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (persoonlijk of via wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s) en instemming indien van toepassing). Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures. Als toestemming niet schriftelijk kan worden gegeven, moet deze formeel worden gedocumenteerd en bijgewoond, idealiter via een onafhankelijke vertrouwenspersoon.
8. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
9. Leeftijd ≥18 op het moment van toestemming
10. Een prestatiestatus (PS) hebben van ≤2 op de Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-schaal (Oken et al. 1982)
11. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.

12. Heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het plaatselijke laboratorium om in aanmerking te komen):

    1. Adequate beenmergfunctie:

       • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
       • Bloedplaatjes (op het moment van de operatie) ≥100.000/mcl
       • hemoglobine ≥8,0 g/dL Deelnemers kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker.

    2. Adequate lever- en nierfunctie:

       • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 maal ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
       • AST(SGOT) ≤3 X institutionele ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institutionele ULN
       • Berekende of gemeten creatinineklaring ≥45 ml/min

    3. Andere laboratoriumwaarden:

       • Amylase of lipase ≤2 X institutionele ULN
       • calcium of fosfor, of calcium-fosforproduct
    1. Anorganische fosfor binnen normale grenzen
    2. Totaal gecorrigeerd serumcalcium binnen normale grenzen
13. Bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) vóór aanvang van de studiebehandeling of deelnemer heeft een hysterectomie ondergaan.
14. Voor vruchtbare vrouwen: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en instemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 3 maanden na het einde van de behandeling.
15. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met partner te garanderen en gedurende nog eens 1 maand na het einde van de behandeling. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
16. Overeenkomst om zich te houden aan levensstijloverwegingen gedurende de hele duur van de studie.
17. Deelnemers die chemotherapie kregen, moeten vóór dag 1 hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en dag 1 (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
18. Deelnemers die radiotherapie hebben gekregen, moeten de acute effecten van radiotherapie hebben voltooid en volledig hersteld zijn. Tussen het einde van de radiotherapie en dag 1 is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

Uitsluitingscriteria:

1. Heb een voorgeschiedenis van levertransplantatie.
2. Een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of een GI-aandoening hebben die de absorptie van oraal infigratinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
3. Bekende actieve systemische bacteriële infectie (waarvoor intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld antigeen positief]. Screening is niet vereist voor inschrijving.
4. Een voorgeschiedenis en/of actueel bewijs hebben van uitgebreide weefselverkalking, waaronder, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, de nieren, de darm, het myocardium, het vasculaire systeem en de longen, met uitzondering van verkalkte lymfeklieren, kleine verkalkingen van het longparenchym en asymptomatische coronaire verkalking.
5. Huidig ​​bewijs hebben van hoornvlies- of netvliesaandoening/keratopathie, waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/bandkeratopathie, ontsteking of ulceratie, keratoconjunctivitis bevestigd door oogheelkundig onderzoek. Proefpersonen met asymptomatische oftalmische aandoeningen die door de onderzoeker worden beoordeeld als een minimaal risico voor deelname aan het onderzoek, kunnen worden opgenomen in het onderzoek.
6. Huidig ​​bewijs hebben van endocriene veranderingen van de calcium/fosfaat-homeostase, bijv. bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyroïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose enz.
7. U heeft recent (≤3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) een voorbijgaande ischemische aanval of beroerte gehad.
8. CTCAE (v5.0) Graad ≥2 gehoorverlies.
9. CTCAE (v5.0) Graad ≥2 neuropathie.

10. Een klinisch significante hartaandoening hebben, waaronder een van de volgende:

    1. Bekend congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥2), LVEF
    2. Aanwezigheid van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Graad ≥2 ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie of geleidingsafwijkingen.
    3. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    4. QTcF >470 msec (mannen en vrouwen). Opmerking: Als de QTcF >470 msec is in het eerste ECG, moeten er in totaal 3 ECG's worden gemaakt met een tussenruimte van ten minste 5 minuten. Als het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤470 msec is, komt de deelnemer in dit opzicht in aanmerking.
    5. Bekende geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.
11. Heeft een ernstige en/of reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek onmogelijk zou maken (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierfunctiestoornis [bijv. geschatte creatinineklaring
12. Voorafgaande therapie met een door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MEK) of FGFR-remmer. Voorafgaande therapie wordt gedefinieerd als een therapeutische dosering, zoals bepaald door de onderzoeker.
13. U krijgt momenteel of bent van plan om tijdens deelname aan deze studie een behandeling te krijgen met middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn en medicijnen die de serumfosfor- en/of calciumconcentratie verhogen. Deelnemers mogen geen enzym-inducerende anti-epileptica krijgen, waaronder carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon.
14. Huidig ​​​​gebruik van van coumarine afgeleide anticoagulantia voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
15. Een bekende overgevoeligheid hebben voor gemcitabine, cisplatine, calciumverlagende middelen, infigratinib of hun hulpstoffen.
16. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere interventie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat de langste is.
17. Grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, granaatappels, stervruchten, pomelo's, Sevilla-sinaasappelen of producten die sap van deze vruchten bevatten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben geconsumeerd.
18. Medicijnen hebben gebruikt waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of die geassocieerd zijn met een risico op torsades de pointes (TdP) 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Amiodaron hebben gebruikt binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.