Infigratinib u pacientů s recidivujícím gliomem vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

1. Předchozí resekce histologicky diagnostikovaných gliomů vysokého stupně (III a IV) definovaných jako účastníci, kteří progredovali nebo následovali standardní (Stuppův režim) terapie, která zahrnovala maximální chirurgickou resekci, temozolomid a frakcionovanou radioterapii.
2. Recidiva musí být potvrzena diagnostickou biopsií s lokálním patologickým vyšetřením nebo MRI s kontrastem.
3. Mít předoperačně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze zvyšující kontrast, se 2 kolmými měřeními o délce alespoň 1 cm, podle kritérií RANO.
4. K dispozici je dostatek archivní tkáně pro potvrzení způsobilosti.
5. Archivní tkáň musí prokázat: mutaci FGFR1 K656E nebo FGFR3 K650E nebo translokaci FGFR3-TACC3 ze sekvenování NGS nebo IHC a RT-PCR.
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (osobně nebo zákonem oprávněným zástupcem, je-li to relevantní).
7. Dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu (osobně nebo prostřednictvím zákonně oprávněného zástupce (zástupců) a souhlasu, pokud je to relevantní). Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas s protokolem. Pokud souhlas nelze vyjádřit písemně, musí být formálně zdokumentován a dosvědčen, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.
8. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
9. Věk ≥18 v době udělení souhlasu
10. Mít výkonnostní stav (PS) ≤2 na stupnici východní kooperativní onkologie (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Schopnost polykat perorální léky.

12. Má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení místní laboratoře pro způsobilost):

    1. Přiměřená funkce kostní dřeně:

       • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
       • Krevní destičky (v době operace) ≥100 000/mcL
       • hemoglobin ≥8,0 g/dl Účastníci mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího.

    2. Přiměřená funkce jater a ledvin:

       • celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN Účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
       • AST(SGOT) ≤3 X institucionální ULN
       • ALT(SGPT) ≤3 X institucionální ULN
       • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥45 ml/min

    3. Další laboratorní hodnoty:

       • Amyláza nebo lipáza ≤ 2 X institucionální ULN
       • vápník nebo fosfor, nebo produkt vápník-fosfor
    1. Anorganický fosfor v normálních mezích
    2. Celkový korigovaný sérový vápník v normálních mezích
13. Potvrzený negativní těhotenský test v séru (β-hCG) před zahájením studijní léčby nebo účastnice podstoupila hysterektomii.
14. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používání vysoce účinné antikoncepce po dobu nejméně 1 měsíce před screeningem a souhlas s používáním takové metody během účasti ve studii a další 3 měsíce po ukončení podávání léčby.
15. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem a další 1 měsíc po ukončení podávání léčby. Kondom musí používat také muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou.
16. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu studia.
17. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, se musí před 1. dnem zotavit (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a 1. dnem je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).
18. Účastníci, kteří podstoupili radioterapii, museli dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie a 1. dnem je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

Kritéria vyloučení:

1. Máte v anamnéze transplantaci jater.
2. Máte poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního infigratinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
3. Známá aktivní systémová bakteriální infekce (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například povrchová hepatitida B antigen pozitivní]. Pro zápis není vyžadován screening.
4. Mít v anamnéze a/nebo v současnosti známky rozsáhlé kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu, cévního systému a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin, drobných kalcifikací plicního parenchymu a asymptomatických koronárních kalcifikace.
5. Mít aktuální důkazy o onemocnění rohovky nebo sítnice/keratopatii včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, zánětu nebo ulcerace, keratokonjunktivitidy potvrzené oftalmologickým vyšetřením. Do studie mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými oftalmickými stavy, které výzkumník usoudil, že představují minimální riziko pro účast ve studii.
6. Mají aktuální důkazy o endokrinních změnách homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomii v anamnéze, lýzu nádoru, kalcinózu nádorů atd.
7. Měli jste nedávno (≤ 3 měsíce před první dávkou studovaného léku) tranzitorní ischemický záchvat nebo mrtvici.
8. CTCAE (v5.0) Ztráta sluchu ≥2 stupně.
9. CTCAE (v5.0) Neuropatie stupně ≥2.

10. Máte klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících:

    1. Známé městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥2), LVEF
    2. Přítomnost obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) v5.0 stupeň ≥2 komorové arytmie, fibrilace síní, bradykardie nebo převodní abnormality.
    3. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před první dávkou studovaného léku.
    4. QTcF > 470 ms (muži a ženy). Poznámka: Pokud je QTcF na prvním EKG > 470 ms, měla by být provedena celkem 3 EKG s odstupem alespoň 5 minut. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤470 ms, účastník v tomto ohledu splňuje způsobilost.
    5. Známá anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
11. Má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu
12. Předchozí léčba jakýmkoli mitogenem aktivovanou proteinkinázou (MEK) nebo inhibitorem FGFR. Předchozí terapie je definována jako terapeutické dávkování, jak určí zkoušející.
13. V současné době dostávají nebo plánují dostávat během účasti v této studii léčbu látkami, které jsou známými silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, a léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru. Účastníkům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy, včetně karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a primidonu.
14. Současné použití antikoagulantu odvozeného od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
15. Máte jakoukoli známou přecitlivělost na gemcitabin, cisplatinu, látky snižující vápník, infigratinib nebo jejich pomocné látky.
16. Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná intervence do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
17. Konzumujte grapefruit, grapefruitovou šťávu, hybridy grapefruitu, granátová jablka, hvězdicové ovoce, pomela, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující šťávu z těchto plodů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
18. Užili léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny s rizikem Torsades de Pointes (TdP) 7 dní před první dávkou studovaného léku.
19. Užili amiodaron během 90 dnů před první dávkou studovaného léku.