Enoxaparin i COVID-19 Måttliga till Svårt inlagda patienter (INHIXACOV19)

Allmänt syfte med studien Att bedöma effektiviteten och säkerheten av enoxaparin hos inlagda patienter med måttlig till svår covid-19-infektion.

Specifika mål Primära mål Att undersöka effektiviteten av enoxaparin för att förbättra det kliniska resultatet för sjukhuspatienter med måttlig till svår covid-19.

• Alla orsaker på sjukhus, 30-dagars och 90-dagars dödlighet.
• Utveckling av den kliniska svårighetsgraden under behandlingen.
• ICU-inläggning och längd på ICU-vistelse.
• Längden på sjukhusvistelsen.

Sekundära slutpunkter Att analysera säkerheten för enoxaparin hos inlagda patienter med måttlig till svår covid-19.

• Frekvens av biverkningar (AE) under behandlingen, i slutet av behandlingen (EOT) och 30 dagar efter EOT.
• Allvarligheten av biverkningar klassificerade enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE). Den värsta graden som någonsin drabbats kommer att övervägas.

För att beskriva frekvensen och typerna av tromboemboliska händelser bland inlagda patienter med bekräftad diagnos av covid-19.

• Förekomst av tromboembolisk händelse 90 dagar efter diagnosen COVID-19.
• Beskrivning av typ, distribution och svårighetsgrad av tromboemboliska händelser.

Studiedesign Övergripande design

Studien består av två delar:

• en fas II enarmad interventionell prospektiv studie som inkluderar alla patienter som behandlats med studieläkemedlet;
• en observationell prospektiv kohortstudie innefattande alla patienter som screenats för att få studieläkemedlet men som inte ingick i fas II-studien.

Patienter kommer att registreras från "datum för studiegodkännande" i 1 månad. Varje patient kommer att följas upp i minst 90 dagar efter diagnosen covid19.

Definition av studieslut En deltagare anses ha slutfört studien om han/hon har genomfört det senaste schemalagda förfarandet som visas i bedömningsschemat. Slutet av studien definieras som datumet för den sista planerade proceduren som visas i schemat för bedömningar för den sista deltagaren i försöket.

Studera befolkning

Definitioner

Klinisk svårighetsgrad av covid-19 kommer att bedömas vid diagnosen covid19, under behandlingen med studieläkemedlet och vid slutet av behandlingen enligt följande kriterier (1):

• Milda patienter: visar endast milda symtom utan röntgenfunktioner
• Måttliga patienter: har feber, andningssymtom och radiografiska tecken på lunginflammation
• Allvarliga patienter: har feber, andningssymtom och radiografiska tecken på lunginflammation plus minst ett av tre kriterier: (1) RR (andningsfrekvens) >30 gånger/min, (2) syremättnad <93 % på omgivande luft, (3) ) PaO2/FiO2 (Oxigenpartialtryck/inandad syrefraktion) <300 mmHg.
• Kritiska patienter: uppfyller ett av tre kriterier: (1) andningssvikt som behöver invasiv ventilation, (2) septisk chock, (3) multipel organsvikt.

Större blödningar kommer att definieras enligt ISTH-kriterierna (International Society of Thrombosis and Haemostasis) som ett av följande:

• Dödlig blödning
• Symtomatisk blödning i ett kritiskt område eller organ, såsom intrakraniellt, intraspinalt, intraokulärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt, eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom
• Blödning som orsakar en minskning av hemoglobinnivån på 2 g/dL eller mer, eller leder till transfusion av två eller flera enheter helblod eller röda blodkroppar (11).

Behandlingar Administration och övervakning av studieläkemedlet

Alla patienter som screenats för att ingå i studien kommer att få standardtromboprofylax med LMWH (lågmolekylärt heparin) (t.ex. enoxaparin 40 mg/dö). Patienter som ingår i observationskohorten kommer att fortsätta på standard tromboprofylax, medan patienter som ingår i interventionsstudien kommer att få subkutant enoxaparin i en daglig dos av:

• 60 mg en gång dagligen vid kroppsvikt på 45 till 60 kg
• 80 mg per dag vid vikt från 61 till 100 kg eller
• 100 mg en gång dagligen vid kroppsvikt >100 kg Enoxaparin kommer att påbörjas den första dagen av covid19-diagnostik och fortsätter i 14 dagar, efter bestämning av baslinje-PT (protrombintid), aPTT (aktiverad partiell tromboplastintid), fullständigt antal blodkroppar och kreatininnivåer.

Efter att ha uppnått steady state (vanligtvis efter den tredje dosen), kommer heparinnivåerna att mätas med bestämning av anti-Xa-aktivitet på ett blodprov erhållet 4 timmar efter morgoninjektionen. LMWH-dosen kan sedan ökas eller minskas på basis av mål-anti-Xa-aktivitet (0,4-0,6 antiFXa (Anti Factor X aktiverad) UI/ml (internationell enhet/ml) för mellanliggande doser). Bestämningen av anti-Xa-aktivitet kommer att upprepas på den femte eller sjätte dagen för att övervaka eventuell läkemedelsackumulering.

Fullständigt blodcellsräkning kommer att erhållas varannan dag för att övervaka heparininducerad trombocytopeni.

Enstaka lågdoshämmare av trombocyter kommer att tillåtas. Hos alla patienter kommer RT-PCR (omvänd transkription-polymeraskedjereaktion) nasofaryngeala pinnprover att utföras var 7:e dag för att bedöma virusclearance och blodprover kommer att samlas in vid baslinjen och på dag 7 och kommer att analyseras retrospektivt för att mäta virusmängden.

Uppföljningsprocedurer Patienterna kommer att följas upp till 90 dagar efter påbörjad studieläkemedel. Uppföljningsinformation kommer att samlas in via telefonsamtal, patientjournaler och/eller kliniska besök enligt den kliniska utvecklingen.

Detta är en pilotstudie och ett initialt urval av 100 patienter för fas II enarmsinterventionsstudien har etablerats. Även om exakta data för närvarande inte finns tillgängliga, kan det antas att den sammansatta endpointen är cirka 30 % hos patienter som behandlas med standarddosen för tromboprofylax av enoxaparin. För att verifiera hypotesen att den experimentella behandlingen kan ge en halvering av detta effektmått (från 30 % till 15 %), behövs 300 patienter (200 för observationskohorten och 100 för fas II-kohorten; ratio 2:1) med en 80 % effekt och ett 0,05 bilateralt alfafel. Som nämnts ovan planeras en första säkerhetsanalys efter att ha registrerat de första 50 patienterna i den interventionella studiegruppen och den kommer att göras av en oberoende kommitté. Enligt erhållna säkerhets- och effektdata, med användning av observationskohorten som kontroll, planeras en stor studie med en mer robust design.