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依诺肝素在 COVID-19 中重度住院患者中的应用 (INHIXACOV19)

2020年6月15日 更新者：Pierluigi Viale、IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

中重度 COVID19 住院患者的中等剂量依诺肝素：一项 II 期单臂试验试验，INHIXACOVID19

研究的总体目标 评估依诺肝素对中度至重度 COVID-19（冠状病毒病 2019）感染住院患者的疗效和安全性。

学习规划

研究由两部分组成：

  • 一项 II 期单臂介入性前瞻性研究，包括所有接受研究药物治疗的患者；
  • 一项观察性前瞻性队列研究，包括筛选接受研究药物但未包括在 II 期研究中的所有患者。

患者将从“研究批准之日”起 1 个月内入组。 在确诊 COVID19 后，每位患者将接受至少 90 天的随访。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

研究的总体目标 评估依诺肝素对中度至重度 COVID-19 感染住院患者的疗效和安全性。

具体目标 主要终点 研究依诺肝素在改善中度至重度 COVID-19 住院患者临床结局方面的疗效。

  • 全因住院、30 天和 90 天死亡率。
  • 治疗期间临床严重程度的演变。
  • ICU 入院和 ICU 停留时间。
  • 住院时间长短。

次要终点分析依诺肝素在中度至重度 COVID-19 住院患者中的安全性。

  • 治疗期间、治疗结束时 (EOT) 和 EOT 后 30 天的不良事件 (AE) 发生率。
  • 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 分类的 AE 的严重程度。 将考虑有史以来最糟糕的程度。

描述确诊为 COVID-19 的住院患者中血栓栓塞事件的发生率和类型。

  • COVID-19 诊断后 90 天发生血栓栓塞事件。
  • 描述血栓栓塞事件的类型、分布和严重程度。

研究设计总体设计

研究由两部分组成：

  • 一项 II 期单臂介入性前瞻性研究，包括所有接受研究药物治疗的患者；
  • 一项观察性前瞻性队列研究，包括筛选接受研究药物但未包括在 II 期研究中的所有患者。

患者将从“研究批准之日”起 1 个月内入组。 在确诊 COVID19 后，每位患者将接受至少 90 天的随访。

研究结束定义 如果参与者完成了评估计划表中显示的最后一个预定程序，则认为他/她已完成研究。 研究的结束定义为最后一位参加试验的参与者在评估表中显示的最后一次预定程序的日期。

研究人群

定义

COVID-19 的临床严重程度将在 COVID19 诊断时、研究药物治疗期间和治疗结束时根据以下标准 (1) 进行评估：

  • 轻症患者：仅表现轻微症状，无影像学特征
  • 中度患者：有发热、呼吸道症状和肺炎的影像学征象
  • 重症患者：有发热、呼吸道症状和肺炎影像学征象，并至少符合以下三个标准之一：(1) RR（呼吸频率）>30 次/分钟，(2) 环境空气中的氧饱和度 <93%，(3 ) PaO2/FiO2（氧气分压/吸入氧气分数）<300 mmHg。
  • 危重患者：符合以下三个标准之一：（1）需要有创通气的呼吸衰竭，（2）感染性休克，（3）多器官功能衰竭。

大出血将根据 ISTH（国际血栓形成和止血学会）标准定义为以下之一：

  • 致命出血
  • 关键区域或器官的症状性出血，例如颅内、脊柱内、眼内、腹膜后、关节内或心包，或肌内伴筋膜室综合征
  • 出血导致血红蛋白水平下降 2 g/dL 或更多，或导致输注两个或更多单位的全血或红细胞 (11)。

治疗 研究药物的给药和监测

所有筛选为纳入研究的患者都将接受标准的 LMWH（低分子肝素）血栓预防（例如 依诺肝素 40 mg/die）。 观察队列中的患者将继续接受标准的血栓预防，而介入研究中的患者将接受皮下注射的依诺肝素，每日单剂量：

  • 如果体重为 45 至 60 公斤，则每天一次 60 毫克
  • 如果体重从 61 公斤到 100 公斤，则每天 80 毫克或
  • 如果体重 >100 公斤，每天一次 100 毫克依诺肝素将在 COVID19 诊断的第一天开始，并在确定基线 PT（凝血酶原时间）、aPTT（活化部分凝血活酶时间）、全血细胞计数后持续 14 天和肌酐水平。

达到稳态后（通常在第三次给药后），将通过测定早上注射后 4 小时采集的血样的抗 Xa 活性来测量肝素水平。 然后可以根据目标抗 Xa 活性增加或减少 LMWH 剂量（中间剂量为 0.4-0.6 antiFXa（抗 X 因子激活）UI/ml（国际单位/ml））。 将在第五天或第六天重复抗Xa活性的测定以监测任何药物蓄积。

每隔一天获得全血细胞计数以监测肝素诱导的血小板减少症。

允许使用单一低剂量抗血小板药物。 在所有患者中，将每 7 天进行一次 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）鼻咽拭子以评估病毒清除率，并将在基线和第 7 天收集血样，并将进行回顾性分析以测量病毒载量。

随访程序 患者将在研究药物开始后随访 90 天。 根据临床进展，将通过电话、患者医疗记录和/或临床访问收集后续信息。

这是一项初步研究，为 II 期单臂介入试验建立了 100 名患者的初始样本。 即使目前没有准确的数据，也可以假设在接受标准血栓预防剂量的依诺肝素治疗的患者中，复合终点约为 30%。 为了验证实验治疗可能使该终点减半（从 30% 到 15%）的假设，需要 300 名患者（观察队列 200 名，II 期队列 100 名；比例 2:1），其中 80 % 功率和 0.05 双边 alpha 误差。 如上所述，计划在介入研究组中招募前 50 名患者后进行首次安全性分析，并将由独立委员会完成。 根据获得的安全性和有效性数据，使用观察队列作为对照，计划进行一项设计更稳健的大型研究。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

300

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 意大利
      • Brescia、意大利
      • Brescia、意大利
        • 尚未招聘
        • Piazzale Spedali Civili, 1, 25123 Brescia BS Medicina Interna UniBS 2° Medicina ASST Spedali Civili
        • 接触：
      • Catania、意大利
        • 尚未招聘
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria "Policlinico - V. Emanuele", Catania Anestesia e Rianimazione UO Malattie Infettive
        • 接触：
        • 接触：
      • Cremona、意大利
        • 尚未招聘
        • ASST Cremona Unità Operativa di Chirurgia Vascolare Dipartimento di Medicina di Laboratorio e di Radiologia- Centro Emostasi e Trombosi
        • 接触：
      • Forlì、意大利
      • Mantova、意大利
        • 尚未招聘
        • Ospedale Carlo Poma di Mantova MALATTIE INFETTIVE Padiglione 37 Str. Lago Paiolo, 10, 46100 Mantova
        • 接触：
      • Matera、意大利
        • 尚未招聘
        • AZIENDA OSPEDALIERA Regionale S CARLO POTENZA Struttura Complessa Interaziendale "Malattie Infettive"
        • 接触：
      • Milano、意大利
        • 尚未招聘
        • Ospedale San Raffaele Unità Funzionale dell'Unità Operativa di Malattie Infettive Osp. San Raffaele
        • 接触：
      • Torino、意大利
        • 尚未招聘
        • Ospedale Amedeo di Savoia Torino Università di Torino Malattie Infettive
        • 接触：
        • 接触：
      • Verona、意大利
        • 招聘中
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona UOC Malattie Infettive e Tropicali
        • 接触：
        • 接触：
    • Emilia Romagna
      • Bologna、Emilia Romagna、意大利、40138
        • 招聘中
        • Policlinico S. Orsola Malpighi Dipartimento Malattie Infettive
        • 接触：
        • 接触：
      • Parma、Emilia Romagna、意大利
        • 尚未招聘
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Anestesia e Rianimazione Dipartimento di Medicina e Chirurgia
        • 接触：
        • 接触：
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo、Foggia、意大利
        • 招聘中
        • I.R.C.C.S. "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo (FG) UOVD Emostasi e trombosi- Poliambulatorio Giovanni Paolo II Viale Padre Pio n.7 San Giovanni Rotondo (FG)
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 90年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 对于介入研究和观察队列，如果符合以下标准，则住院患者有资格被纳入：

纳入标准：

  • 年龄 >=18 岁
  • 经微生物学证实的 COVID-19 感染
  • 根据研究定义（见下文）患有中度至重度疾病的患者
  • 知情同意参与和使用干预研究的数据，仅将数据用于观察队列

排除标准：

  • 如果以下任何标准适用，参与者将被排除在干预研究之外：

    • 血小板减少症（血小板计数 < 50.000 mm3）
    • 凝血障碍：INR（国际标准化比率）>1.5，aPTT 比率>1.4
    • 肾功能受损（肌酐清除率低于 15 毫升/分钟）
    • 已知对肝素过敏
    • 肝素诱导的血小板减少症病史
    • 存在活动性出血或存在抗凝剂（例如 近期出血性中风、消化性溃疡、出血风险高的恶性肿瘤、近期神经外科或眼科手术、血管动脉瘤、动静脉畸形）
    • 体重 <45 或 > 150 公斤
    • 其他适应症（例如心房颤动、静脉血栓栓塞、人工心脏瓣膜）的伴随抗凝治疗。
    • 双重抗血小板治疗
    • 孕妇或哺乳期妇女

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：II期单臂介入前瞻性研究

介入研究中包括的患者将接受皮下注射的依诺肝素，每日单剂量为：

  • 如果体重为 45 至 60 公斤，则每天一次 60 毫克
  • 如果体重从 61 公斤到 100 公斤，则每天 80 毫克或
  • 如果体重 >100 公斤，每天一次 100 毫克

依诺肝素将在 COVID19 诊断的第一天开始，并持续 14 天。
药品：依诺肝素 40 Mg/0.4 mL 注射液
皮下注射依诺肝素 40 mg，每天一次，持续 14 天。
其他名称：
  • INHIXA 4,000 UI（40 毫克）/0.4 毫升
实验性的：观察性队列研究
纳入观察队列的患者将接受皮下依诺肝素 40 mg/天的标准血栓预防
药品：依诺肝素
皮下注射依诺肝素 14 天：体重 45 至 60 公斤时，每次 60 毫克，每日一次；如果体重从 61 到 100 公斤，每天一次 80 毫克；如果体重 >100 公斤，每天一次 100 毫克
其他名称：
  • INHIXA 6,000 UI（60 毫克）/0.6 毫升
  • INHIXA 8,000 UI（80 毫克）/0.8 毫升
  • INHIXA 10,000 UI（100 毫克）/ 1 毫升

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
研究依诺肝素改善中重度 COVID-19 住院患者临床结局的疗效。
大体时间：从第一次皮下注射 LMWH 起 30 天和 90 天
首次皮下注射 LMWH 后 30 天和 90 天内住院患者的全因死亡率
从第一次皮下注射 LMWH 起 30 天和 90 天
研究依诺肝素改善中重度 COVID-19 住院患者临床结局的疗效。
大体时间：该评估将在第一次 LMWH 皮下注射后 30 天和 90 天时进行
基于症状严重程度的四个等级量表。 将检测所有入组患者从一个水平到另一个水平的任何变化，以评估依诺肝素对 COVID 19 结果的临床疗效。
该评估将在第一次 LMWH 皮下注射后 30 天和 90 天时进行
研究依诺肝素改善中重度 COVID-19 住院患者临床结局的疗效。
大体时间：该评估将在第一次 LMWH 皮下注射后第 14 天（治疗给药的最后一天）、第 30 天和第 90 天进行
根据入住 ICU 的患者数量和比率以及他们在 ICU 停留的时间长短，治疗期间临床严重程度的演变
该评估将在第一次 LMWH 皮下注射后第 14 天（治疗给药的最后一天）、第 30 天和第 90 天进行
研究依诺肝素改善中重度 COVID-19 住院患者临床结局的疗效。
大体时间：该评估将在入院后 90 天内进行
入院至出院住院天数组间差异
该评估将在入院后 90 天内进行

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
分析依诺肝素在中重度 COVID-19 住院患者中的安全性。
大体时间：45天

治疗期间、治疗结束时 (EOT) 和 EOT 后 30 天的不良事件 (AE) 发生率。

• 根据不良事件通用术语标准(CTCAE) 分类的AE 的严重程度。 将考虑有史以来最糟糕的程度。
45天
描述确诊为 COVID-19 的住院患者中血栓栓塞事件的发生率和类型。
大体时间：90天
COVID-19 诊断后 90 天发生血栓栓塞事件。 描述血栓栓塞事件的类型、分布和严重程度。
90天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

调查人员

  • 首席研究员：Pierluigi Viale, MD、Infectious Diseases Unit, Dep. Med. and Surg. Science University of Bologna

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年5月22日

初级完成 (预期的)

2020年10月30日

研究完成 (预期的)

2020年10月30日

研究注册日期

首次提交

2020年5月29日

首先提交符合 QC 标准的

2020年6月10日

首次发布 (实际的)

2020年6月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年6月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年6月15日

最后验证

2020年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2020-001308-40

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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