Enoxaparina en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado a grave (INHIXACOV19)

Objetivo general del estudio Evaluar la eficacia y seguridad de la enoxaparina en pacientes hospitalizados con infección por COVID-19 de moderada a grave.

Objetivos específicos Puntos finales primarios Investigar la eficacia de la enoxaparina para mejorar el resultado clínico de pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a grave.

• Tasas de mortalidad hospitalaria a 30 y 90 días por todas las causas.
• Evolución de la gravedad clínica durante el tratamiento.
• Admisión a la UCI y duración de la estancia en la UCI.
• Duración de la estancia hospitalaria.

Variables secundarias Analizar la seguridad de la enoxaparina en pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a grave.

• Tasa de eventos adversos (EA) durante el tratamiento, al final del tratamiento (EOT) y a los 30 días después del EOT.
• Gravedad de los EA clasificados según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE). Se considerará el peor grado jamás sufrido.

Describir las tasas y los tipos de eventos tromboembólicos entre pacientes hospitalizados con diagnóstico confirmado de COVID-19.

• Ocurrencia de evento tromboembólico a los 90 días del diagnóstico de COVID-19.
• Descripción del tipo, distribución y gravedad de los eventos tromboembólicos.

Diseño del estudio Diseño general

El estudio consta de dos partes:

• un estudio prospectivo de intervención de un solo brazo de fase II que incluye a todos los pacientes tratados con el fármaco del estudio;
• un estudio de cohorte prospectivo observacional que incluye a todos los pacientes examinados para recibir el fármaco del estudio pero no incluidos en el estudio de fase II.

Los pacientes se inscribirán a partir de la "fecha de aprobación del estudio" durante 1 mes. Cada paciente será seguido por un mínimo de 90 días después del diagnóstico de COVID19.

Definición de finalización del estudio Se considera que un participante ha completado el estudio si ha completado el último procedimiento programado que se muestra en el Calendario de evaluaciones. El final del estudio se define como la fecha del último procedimiento programado que se muestra en el Programa de evaluaciones para el último participante en el ensayo.

Población de estudio

Definiciones

La gravedad clínica de COVID-19 se evaluará en el momento del diagnóstico de COVID19, durante el tratamiento con el fármaco del estudio y al final del tratamiento de acuerdo con los siguientes criterios (1):

• Pacientes leves: solo muestran síntomas leves sin características radiográficas
• Pacientes moderados: tienen fiebre, síntomas respiratorios y signos radiográficos de neumonía.
• Pacientes graves: tienen fiebre, síntomas respiratorios y signos radiográficos de neumonía además de al menos uno de los tres criterios: (1) RR (frecuencia respiratoria) >30 veces/min, (2) saturación de oxígeno <93 % en aire ambiente, (3) ) PaO2/FiO2 (presión parcial de oxígeno/fracción de oxígeno inspirada) <300 mmHg.
• Pacientes críticos: cumplen con uno de los tres criterios: (1) insuficiencia respiratoria que requiere ventilación invasiva, (2) shock séptico, (3) insuficiencia multiorgánica.

El sangrado mayor se definirá según los criterios de la ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) como uno de los siguientes:

• Sangrado fatal
• Sangrado sintomático en un área u órgano crítico, como intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental
• Sangrado que causa una caída en el nivel de hemoglobina de 2 g/dL o más, o que conduce a la transfusión de dos o más unidades de sangre completa o glóbulos rojos (11).

Tratamientos Administración y seguimiento del fármaco del estudio

Todos los pacientes seleccionados para su inclusión en el estudio recibirán tromboprofilaxis estándar con HBPM (heparina de bajo peso molecular) (p. enoxaparina 40 mg/día). Los pacientes incluidos en la cohorte de observación continuarán con la tromboprofilaxis estándar, mientras que los pacientes incluidos en el estudio de intervención recibirán enoxaparina subcutánea en una dosis diaria única de:

• 60 mg una vez al día en caso de peso corporal de 45 a 60 kg
• 80 mg por día en caso de peso de 61 a 100 kg o
• 100 mg una vez al día en caso de peso corporal >100 kg La enoxaparina se iniciará el primer día del diagnóstico de COVID19 y se continuará durante 14 días, después de la determinación del PT inicial (tiempo de protrombina), aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada), hemograma completo y niveles de creatinina.

Después de alcanzar el estado estacionario (generalmente después de la tercera dosis), los niveles de heparina se medirán con la determinación de la actividad anti-Xa en una muestra de sangre obtenida 4 horas después de la inyección de la mañana. A continuación, la dosis de HBPM puede aumentarse o reducirse en función de la actividad anti-Xa objetivo (0,4-0,6 UI/ml (unidad internacional/ml) de antiFXa (Anti Factor X activado) para dosis intermedias). La determinación de la actividad anti-Xa se repetirá al quinto o sexto día para controlar cualquier acumulación de fármaco.

Se obtendrá un hemograma completo cada dos días para controlar la trombocitopenia inducida por heparina.

Se permitirán agentes antiplaquetarios de dosis baja única. En todos los pacientes, se realizarán hisopos nasofaríngeos mediante RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa) cada 7 días para evaluar la eliminación del virus y se recolectarán muestras de sangre al inicio y el día 7 y se analizarán retrospectivamente para medir la carga viral.

Procedimientos de seguimiento Se realizará un seguimiento de los pacientes hasta 90 días después del inicio del fármaco del estudio. La información de seguimiento se recogerá a través de llamadas telefónicas, historia clínica del paciente y/o visitas clínicas según la evolución clínica.

Este es un estudio piloto y se establece una muestra inicial de 100 pacientes para el ensayo de intervención de un solo brazo de fase II. Incluso si actualmente no se dispone de datos precisos, se puede suponer que el criterio de valoración combinado es de alrededor del 30 % en pacientes tratados con la dosis estándar de tromboprofilaxis de enoxaparina. Para verificar la hipótesis de que el tratamiento experimental puede producir una reducción a la mitad de este punto final (del 30% al 15%), se necesitan 300 pacientes (200 para la cohorte observacional y 100 para la cohorte de fase II; relación 2:1) con un 80 % de potencia y un error alfa bilateral de 0,05. Como se indicó anteriormente, se planea un primer análisis de seguridad después de inscribir a los primeros 50 pacientes en el brazo del estudio de intervención y lo realizará un comité independiente. De acuerdo con los datos de seguridad y eficacia obtenidos, utilizando como control la cohorte observacional, se planea un estudio grande con un diseño más robusto.