Enoxaparin COVID-19 közepesen súlyos vagy súlyos fokú kórházi kezelésben részesülő betegeknél (INHIXACOV19)

A vizsgálat általános célja Az enoxaparin hatékonyságának és biztonságosságának felmérése közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19 fertőzésben szenvedő kórházi betegeknél.

Konkrét célkitűzések Elsődleges végpontok Az enoxaparin hatékonyságának vizsgálata a közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-ben szenvedő kórházi betegek klinikai kimenetelének javításában.

• Minden okú kórházi, 30 napos és 90 napos halálozási arányok.
• A klinikai súlyosság alakulása a kezelés során.
• Az intenzív osztályra való felvétel és az intenzív osztályon tartózkodás időtartama.
• A kórházi tartózkodás hossza.

Másodlagos végpontok Az enoxaparin biztonságosságának elemzése közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-ben szenvedő kórházi betegeknél.

• A nemkívánatos események (AE) aránya a kezelés alatt, a kezelés végén (EOT) és az EOT után 30 nappal.
• A mellékhatások súlyossága a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok szerint (CTCAE). A valaha elszenvedett legrosszabb mértéket veszik számításba.

Leírja a thromboemboliás események gyakoriságát és típusait a COVID-19 igazolt diagnózisával rendelkező kórházi betegek körében.

• Thromboemboliás esemény előfordulása 90 nappal a COVID-19 diagnózisát követően.
• A thromboemboliás események típusának, eloszlásának és súlyosságának leírása.

Tanulmánytervezés Általános tervezés

A tanulmány két részből áll:

• fázis II. egykarú intervenciós prospektív vizsgálat, amely magában foglalja a vizsgált gyógyszerrel kezelt összes beteget;
• megfigyeléses prospektív kohorsz-vizsgálat, amely magában foglalja az összes olyan beteget, akiket a vizsgálati gyógyszer szedésére szűrtek, de nem vettek részt a II. fázisú vizsgálatban.

A betegeket a „vizsgálat jóváhagyásának dátumától” 1 hónapig regisztrálják. A COVID19 diagnózisát követően minden beteget legalább 90 napig nyomon követnek.

A vizsgálat végének meghatározása A résztvevő akkor tekinthető befejezettnek a vizsgálatban, ha elvégezte az értékelési ütemtervben feltüntetett utolsó ütemezett eljárást. A vizsgálat vége a vizsgálat utolsó résztvevőjének értékelési ütemtervében feltüntetett utolsó ütemezett eljárás dátuma.

Tanulmányi populáció

Definíciók

A COVID-19 klinikai súlyosságát a COVID19 diagnosztizálásakor, a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés során és a kezelés végén a következő kritériumok szerint értékelik (1):

• Enyhe betegek: csak enyhe tüneteket mutatnak radiográfiai jellemzők nélkül
• Közepes fokú betegek: lázas, légúti tünetei vannak, és tüdőgyulladás radiográfiai jelei vannak
• Súlyos betegek: lázzal, légúti tünetekkel és tüdőgyulladás radiográfiai jeleivel, valamint a három kritérium legalább egyikével: (1) RR (légzésszám) >30-szor/perc, (2) oxigéntelítettség <93% a környezeti levegőn, (3) ) PaO2/FiO2 (Oxigén parciális nyomás/belélegzett oxigén frakció ) <300 Hgmm.
• Kritikus betegek: megfelelnek a három kritérium egyikének: (1) invazív lélegeztetést igénylő légzési elégtelenség, (2) szeptikus sokk, (3) többszörös szervi elégtelenség.

A súlyos vérzést az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai alapján határozzák meg a következők egyikeként:

• Halálos vérzés
• Tünetekkel járó vérzés kritikus területen vagy szervben, például intracranialis, intraspinalis, intraokuláris, retroperitonealis, intraartikuláris vagy pericardialis vagy intramuszkuláris, kompartment szindrómával
• Vérzés, amely a hemoglobinszint 2 g/dl vagy annál nagyobb csökkenését okozza, vagy két vagy több egység teljes vér vagy vörösvértest transzfúziójához vezet (11).

Kezelések A vizsgálati gyógyszer beadása és monitorozása

Minden olyan beteg, akit megvizsgáltak, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, standard thrombo-profilaxist kapnak LMWH-val (alacsony molekulatömegű heparinnal) (pl. enoxaparin 40 mg/nap). A megfigyelési csoportba bevont betegek továbbra is a standard thrombo-profilaxisban részesülnek, míg az intervenciós vizsgálatba bevont betegek szubkután enoxaparint kapnak napi egyszeri adagban:

• 60 mg naponta egyszer 45-60 kg testtömeg esetén
• Napi 80 mg 61-100 kg testsúly esetén ill
• 100 kg feletti testtömeg esetén naponta egyszer 100 mg Az enoxaparint a COVID19 diagnózisának első napján kezdik, és 14 napig folytatják, a kiindulási PT (protrombin idő), aPTT (aktivált részleges thromboplasztin idő), teljes vérsejtszám meghatározása után. és a kreatinin szintje.

Az egyensúlyi állapot elérése után (általában a harmadik adag után) a heparinszintet az anti-Xa aktivitás meghatározásával mérik a reggeli injekció után 4 órával vett vérmintán. Az LMWH-dózis ezután növelhető vagy csökkenthető a megcélzott anti-Xa aktivitás alapján (0,4-0,6 antiFXa (anti-X-faktor aktivált) UI/ml (nemzetközi egység/ml) köztes dózisoknál). Az anti-Xa aktivitás meghatározását az ötödik vagy hatodik napon meg kell ismételni, hogy ellenőrizzük a gyógyszer felhalmozódását.

A heparin által kiváltott thrombocytopenia ellenőrzésére minden második napon teljes vérsejtszámot vesznek.

Egyszeri, alacsony dózisú vérlemezke-gátló szerek megengedettek. Minden betegnél RT-PCR (reverz transzkripciós-polimeráz láncreakció) nasopharyngeális tamponokat vesznek 7 naponta a vírus kiürülésének felmérésére, és vérmintákat vesznek a kiinduláskor és a 7. napon, és retrospektív elemzést végeznek a vírusterhelés mérése érdekében.

Nyomon követési eljárások A betegeket a vizsgálati gyógyszer megkezdése után 90 napig követik. A nyomon követési információkat a klinikai fejlődésnek megfelelően telefonhívások, a betegek orvosi feljegyzései és/vagy klinikai látogatások útján gyűjtik.

Ez egy kísérleti vizsgálat, és egy 100 betegből álló kezdeti mintát hoztak létre a II. fázisú egykaros intervenciós vizsgálathoz. Még ha jelenleg nem állnak rendelkezésre pontos adatok, feltételezhető, hogy az összetett végpont körülbelül 30% az enoxaparin standard thromboprofilaxis dózisával kezelt betegeknél. Annak a hipotézisnek az igazolására, hogy a kísérleti kezelés e végpont felére csökkenhet (30%-ról 15%-ra), 300 betegre van szükség (200 a megfigyelési kohorszban és 100 a II. fázisú kohorszban; arány 2:1) 80-as értékkel. %-os teljesítmény és 0,05 bilaterális alfa hiba. Amint fentebb említettük, az első 50 betegnek az intervenciós vizsgálati ágba történő felvétele utáni első biztonsági elemzést egy független bizottság fogja elvégezni. A kapott biztonságossági és hatásossági adatok szerint, a megfigyelési kohorsz kontrollként történő felhasználásával, egy nagyobb, robusztusabb felépítésű vizsgálatot terveznek.