Enoxaparin u středně těžkých až těžkých hospitalizovaných pacientů s COVID-19 (INHIXACOV19)

Obecný cíl studie Zhodnotit účinnost a bezpečnost enoxaparinu u hospitalizovaných pacientů se středně těžkou až těžkou infekcí COVID-19.

Specifické cíle Primární cíle Zkoumat účinnost enoxaparinu při zlepšování klinického výsledku u hospitalizovaných pacientů se středně těžkým až těžkým COVID-19.

• Nemocniční, 30denní a 90denní úmrtnost ze všech příčin.
• Vývoj klinické závažnosti během léčby.
• Příjem na JIP a délka pobytu na JIP.
• Délka pobytu v nemocnici.

Sekundární cíle Analyzovat bezpečnost enoxaparinu u hospitalizovaných pacientů se středně těžkou až těžkou formou COVID-19.

• Míra nežádoucích příhod (AE) během léčby, na konci léčby (EOT) a 30 dní po EOT.
• Závažnost nežádoucích účinků klasifikovaných podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE). Bude zvažován nejhorší stupeň, který kdy utrpěl.

Popsat četnost a typy tromboembolických příhod u hospitalizovaných pacientů s potvrzenou diagnózou COVID-19.

• Výskyt tromboembolické příhody 90 dní po diagnóze COVID-19.
• Popis typu, distribuce a závažnosti tromboembolických příhod.

Návrh studie Celkový design

Studie se skládá ze dvou částí:

• jednoramennou intervenční prospektivní studii fáze II zahrnující všechny pacienty léčené studovaným lékem;
• observační prospektivní kohortová studie zahrnující všechny pacienty, u kterých byl proveden screening na podávání studovaného léku, ale nebyli zahrnuti do studie fáze II.

Pacienti budou zařazováni od „datum schválení studie“ po dobu 1 měsíce. Každý pacient bude sledován minimálně 90 dní po diagnóze COVID19.

Definice konce studie Účastník je považován za dokončeného, ​​pokud dokončil poslední plánovaný postup uvedený v Harmonogramu hodnocení. Konec studie je definován jako datum poslední plánované procedury uvedené v Harmonogramu hodnocení pro posledního účastníka studie.

Studijní populace

Definice

Klinická závažnost COVID-19 bude posouzena při diagnóze COVID-19, během léčby studovaným lékem a na konci léčby podle následujících kritérií (1):

• Mírní pacienti: vykazují pouze mírné příznaky bez rentgenových rysů
• Střední pacienti: mají horečku, respirační příznaky a rentgenové známky zápalu plic
• Závažní pacienti: mají horečku, respirační symptomy a rentgenové známky pneumonie plus alespoň jedno ze tří kritérií: (1) RR (dechová frekvence) >30krát/min, (2) saturace kyslíkem <93 % v okolním vzduchu, (3 ) PaO2/FiO2 (parciální tlak kyslíku/frakce vdechovaného kyslíku) <300 mmHg.
• Kritici pacienti: splňují jedno ze tří kritérií: (1) respirační selhání vyžadující invazivní ventilaci, (2) septický šok, (3) selhání více orgánů.

Velké krvácení bude definováno podle kritérií ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) jako jedno z následujících:

• Smrtelné krvácení
• Symptomatické krvácení v kritické oblasti nebo orgánu, jako je intrakraniální, intraspinální, intraokulární, retroperitoneální, intraartikulární nebo perikardiální nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem
• Krvácení způsobující pokles hladiny hemoglobinu o 2 g/dl nebo více nebo vedoucí k transfuzi dvou nebo více jednotek plné krve nebo červených krvinek (11).

Léčba Podávání a monitorování studovaného léku

Všichni pacienti, u kterých byl proveden screening pro zařazení do studie, dostanou standardní tromboprofylaxi pomocí LMWH (nízkomolekulární heparin) (např. enoxaparin 40 mg/die). Pacienti zařazení do observační kohorty budou pokračovat ve standardní tromboprofylaxi, zatímco pacienti zařazení do intervenční studie budou dostávat subkutánní enoxaparin v jedné denní dávce:

• 60 mg jednou denně v případě tělesné hmotnosti 45 až 60 kg
• 80 mg denně v případě hmotnosti od 61 do 100 kg popř
• 100 mg jednou denně v případě tělesné hmotnosti >100 kg Enoxaparin bude zahájen první den diagnózy COVID19 a bude pokračovat po dobu 14 dnů po stanovení výchozího PT (protrombinový čas), aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), kompletního počtu krvinek a hladiny kreatininu.

Po dosažení ustáleného stavu (obvykle po třetí dávce) budou měřeny hladiny heparinu se stanovením anti-Xa aktivity ve vzorku krve získaném 4 hodiny po ranní injekci. Dávka LMWH může být poté zvýšena nebo snížena na základě cílové anti-Xa aktivity (0,4-0,6 antiFXa (aktivovaný antifaktorem X) UI/ml (mezinárodní jednotka/ml) pro střední dávky). Stanovení anti-Xa aktivity se bude opakovat pátý nebo šestý den, aby se sledovala jakákoliv akumulace léčiva.

Úplný krevní obraz se bude získávat každý druhý den za účelem sledování trombocytopenie vyvolané heparinem.

Budou povoleny jednotlivé nízké dávky antiagregačních látek. U všech pacientů budou každých 7 dní prováděny výtěry z nosohltanu RT-PCR (reverzní transkripce-polymerázová řetězová reakce) k posouzení vymizení viru a vzorky krve budou odebrány na začátku a 7. den a budou retrospektivně analyzovány pro měření virové zátěže.

Následné postupy Pacienti budou sledováni do 90 dnů po zahájení studie s lékem. Následné informace budou shromažďovány prostřednictvím telefonních hovorů, lékařských záznamů pacientů a/nebo klinických návštěv podle klinického vývoje.

Toto je pilotní studie a je stanoven počáteční vzorek 100 pacientů pro fázi II jednoramenné intervenční studie. I když v současné době nejsou k dispozici přesné údaje, lze předpokládat, že složený cílový ukazatel je kolem 30 % u pacientů léčených standardní tromboprofylaxí dávkou enoxaparinu. K ověření hypotézy, že experimentální léčba může vést ke snížení tohoto koncového bodu na polovinu (z 30 % na 15 %), je zapotřebí 300 pacientů (200 pro kohortu s pozorováním a 100 pro kohortu fáze II; poměr 2:1) s 80 % výkonu a 0,05 oboustranná chyba alfa. Jak je uvedeno výše, je plánována první bezpečnostní analýza po zařazení prvních 50 pacientů do ramene intervenční studie, kterou provede nezávislý výbor. Podle získaných údajů o bezpečnosti a účinnosti, s použitím jako kontrolní skupiny, se plánuje rozsáhlá studie s robustnějším designem.