Enoxaparina em pacientes hospitalizados moderados a graves com COVID-19 (INHIXACOV19)

Objetivo geral do estudo Avaliar a eficácia e segurança da enoxaparina em pacientes hospitalizados com infecção moderada a grave por COVID-19.

Objetivos específicos Desfechos primários Investigar a eficácia da enoxaparina na melhora do desfecho clínico de pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado a grave.

• Taxas de mortalidade intra-hospitalar por todas as causas, em 30 dias e em 90 dias.
• Evolução da gravidade clínica durante o tratamento.
• Admissão na UTI e tempo de internação na UTI.
• Tempo de internação.

Desfechos secundários Analisar a segurança da enoxaparina em pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado a grave.

• Taxa de eventos adversos (EAs) durante o tratamento, no final do tratamento (EOT) e 30 dias após o EOT.
• Gravidade dos EAs classificados de acordo com critérios terminológicos comuns para eventos adversos (CTCAE). Será considerado o pior grau já sofrido.

Descrever as taxas e os tipos de eventos tromboembólicos entre pacientes hospitalizados com diagnóstico confirmado de COVID-19.

• Ocorrência de evento tromboembólico 90 dias após o diagnóstico de COVID-19.
• Descrição do tipo, distribuição e gravidade dos eventos tromboembólicos.

Desenho do Estudo Desenho Geral

O estudo consiste em duas partes:

• um estudo prospectivo de intervenção de braço único fase II incluindo todos os pacientes tratados com o medicamento do estudo;
• um estudo de coorte prospectivo observacional incluindo todos os pacientes selecionados para receber o medicamento do estudo, mas não incluídos no estudo de fase II.

Os pacientes serão inscritos a partir da "data de aprovação do estudo" por 1 mês. Cada paciente será acompanhado por um período mínimo de 90 dias após o diagnóstico de COVID19.

Definição de Fim do Estudo Um participante é considerado como tendo concluído o estudo se ele/ela tiver concluído o último procedimento agendado mostrado no Cronograma de avaliações. O final do estudo é definido como a data do último procedimento agendado mostrado no Cronograma de avaliações para o último participante do estudo.

População do estudo

Definições

A gravidade clínica do COVID-19 será avaliada no diagnóstico de COVID19, durante o tratamento com o medicamento do estudo e no final do tratamento de acordo com os seguintes critérios (1):

• Pacientes leves: apresentam apenas sintomas leves sem características radiográficas
• Pacientes moderados: apresentam febre, sintomas respiratórios e sinais radiográficos de pneumonia
• Pacientes graves: febre, sintomas respiratórios e sinais radiográficos de pneumonia mais pelo menos um dos três critérios: (1) FR (frequência respiratória) >30 vezes/min, (2) saturação de oxigênio <93% em ar ambiente, (3 ) PaO2/FiO2 (pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio) <300 mmHg.
• Pacientes críticos: atendem a um dos três critérios: (1) insuficiência respiratória com necessidade de ventilação invasiva, (2) choque séptico, (3) falência de múltiplos órgãos.

O sangramento maior será definido de acordo com os critérios da ISTH (Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia) como um dos seguintes:

• Sangramento fatal
• Sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, como intracraniano, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular ou pericárdico, ou intramuscular com síndrome compartimental
• Sangramento causando uma queda no nível de hemoglobina de 2 g/dL ou mais, ou levando à transfusão de duas ou mais unidades de sangue total ou hemácias (11).

Tratamentos Administração e monitoramento do medicamento do estudo

Todos os pacientes selecionados para serem incluídos no estudo receberão tromboprofilaxia padrão com HBPM (heparina de baixo peso molecular) (p. enoxaparina 40 mg/dia). Os pacientes incluídos na coorte observacional continuarão com a tromboprofilaxia padrão, enquanto os pacientes incluídos no estudo intervencionista receberão enoxaparina subcutânea em dose única diária de:

• 60 mg uma vez ao dia em caso de peso corporal de 45 a 60 kg
• 80 mg por dia em caso de peso de 61 a 100 kg ou
• 100 mg uma vez ao dia em caso de peso corporal > 100 kg A enoxaparina será iniciada no primeiro dia do diagnóstico de COVID19 e continuada por 14 dias, após determinação do TP basal (tempo de protrombina), aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada), hemograma completo e níveis de creatinina.

Depois de atingir o estado de equilíbrio (geralmente após a terceira dose), os níveis de heparina serão medidos com a determinação da atividade anti-Xa em uma amostra de sangue obtida 4 horas após a injeção matinal. A dose de HBPM pode então ser aumentada ou reduzida com base na atividade anti-Xa alvo (0,4-0,6 antiFXa (Anti Fator X ativado) UI/ml (Unidade Internacional/ml) para doses intermediárias). A determinação da atividade anti-Xa será repetida no quinto ou sexto dia para monitorar qualquer acúmulo de droga.

A contagem completa de células sanguíneas será obtida a cada dois dias para monitorar a trombocitopenia induzida por heparina.

Agentes antiplaquetários de baixa dose única serão permitidos. Em todos os pacientes, swabs nasofaríngeos de RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) serão realizados a cada 7 dias para avaliar a depuração do vírus e amostras de sangue serão coletadas no início e no dia 7 e serão analisadas retrospectivamente para medir a carga viral.

Procedimentos de acompanhamento Os pacientes serão acompanhados até 90 dias após o início do medicamento do estudo. As informações de acompanhamento serão coletadas por meio de ligações telefônicas, prontuários e/ou visitas clínicas de acordo com a evolução clínica.

Este é um estudo piloto e uma amostra inicial de 100 pacientes para o ensaio intervencionista de braço único de fase II é estabelecida. Mesmo que dados precisos atualmente não estejam disponíveis, pode-se supor que o endpoint composto seja de cerca de 30% em pacientes tratados com a dose padrão de tromboprofilaxia de enoxaparina. Para verificar a hipótese de que o tratamento experimental pode reduzir pela metade esse endpoint (de 30% para 15%), são necessários 300 pacientes (200 para a coorte observacional e 100 para a coorte fase II; proporção 2:1) com 80 % de potência e um erro alfa bilateral de 0,05. Conforme declarado acima, uma primeira análise de segurança após o recrutamento dos primeiros 50 pacientes no braço do estudo intervencional está planejada e será realizada por um comitê independente. De acordo com os dados de segurança e eficácia obtidos, usando como controle a coorte observacional, planeja-se um grande estudo com desenho mais robusto.