Эноксапарин у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести (INHIXACOV19)

Общая цель исследования. Оценить эффективность и безопасность эноксапарина у госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19 средней и тяжелой степени.

Конкретные цели Первичные конечные точки Изучить эффективность эноксапарина в улучшении клинических исходов у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени.

• Госпитальная, 30-дневная и 90-дневная смертность от всех причин.
• Эволюция клинической тяжести в процессе лечения.
• Госпитализация в отделение интенсивной терапии и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.
• Продолжительность пребывания в больнице.

Вторичные конечные точки. Анализ безопасности эноксапарина у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени.

• Частота нежелательных явлений (НЯ) во время лечения, в конце лечения (EOT) и через 30 дней после EOT.
• Тяжесть НЯ, классифицированных в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE). Будет учитываться наихудшая степень, когда-либо полученная.

Описать частоту и виды тромбоэмболических осложнений среди госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19.

• Возникновение тромбоэмболического события через 90 дней после постановки диагноза COVID-19.
• Описание типа, распространения и тяжести тромбоэмболических осложнений.

Общий план исследования

Исследование состоит из двух частей:

• одногрупповое проспективное исследование фазы II, включающее всех пациентов, получавших исследуемое лекарство;
• обсервационное проспективное когортное исследование, включающее всех пациентов, прошедших скрининг на получение исследуемого препарата, но не включенных в исследование фазы II.

Пациенты будут зачислены с «даты утверждения исследования» на 1 месяц. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение как минимум 90 дней после постановки диагноза COVID-19.

Окончание исследования Определение Участник считается завершившим исследование, если он/она выполнил последнюю запланированную процедуру, указанную в Графике оценок. Окончание исследования определяется как дата последней запланированной процедуры, указанная в Графике оценок для последнего участника исследования.

Исследуемая популяция

Определения

Клиническая тяжесть COVID-19 будет оцениваться при постановке диагноза COVID-19, во время лечения исследуемым препаратом и в конце лечения в соответствии со следующими критериями (1):

• Легкие пациенты: проявляются только легкие симптомы без рентгенологических признаков.
• Пациенты со средней степенью тяжести: лихорадка, респираторные симптомы и рентгенологические признаки пневмонии.
• Тяжелые пациенты: лихорадка, респираторные симптомы и рентгенологические признаки пневмонии плюс по крайней мере один из трех критериев: (1) ЧД (частота дыхания)> 30 раз/мин, (2) насыщение кислородом <93% на окружающем воздухе, (3 ) PaO2/FiO2 (парциальное давление кислорода/фракция вдыхаемого кислорода) <300 мм рт.ст.
• Пациенты в критическом состоянии: соответствуют одному из трех критериев: (1) дыхательная недостаточность, требующая инвазивной вентиляции, (2) септический шок, (3) полиорганная недостаточность.

Большое кровотечение будет определяться в соответствии с критериями ISTH (Международное общество тромбоза и гемостаза) как одно из следующих:

• Смертельное кровотечение
• Симптоматическое кровотечение в критической области или органе, такое как внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное или перикардиальное или внутримышечное с компартмент-синдромом
• Кровотечение, вызывающее падение уровня гемоглобина на 2 г/дл или более или приводящее к переливанию двух или более доз цельной крови или эритроцитов (11).

Лечение Введение и мониторинг исследуемого препарата

Все пациенты, отобранные для включения в исследование, будут получать стандартную тромбопрофилактику с помощью НМГ (низкомолекулярный гепарин) (например, эноксапарин 40 мг/день). Пациенты, включенные в обсервационную группу, продолжат стандартную тромбопрофилактику, в то время как пациенты, включенные в интервенционное исследование, будут получать эноксапарин подкожно в разовой суточной дозе:

• 60 мг 1 раз в сутки при массе тела от 45 до 60 кг.
• 80 мг в сутки при весе от 61 до 100 кг или
• 100 мг один раз в день при массе тела >100 кг. Эноксапарин будет начат в первый день диагностики COVID-19 и продолжен в течение 14 дней после определения исходного ПВ (протромбиновое время), аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), полного подсчета клеток крови. и уровень креатинина.

После достижения равновесного состояния (обычно после третьей дозы) измеряют уровни гепарина с определением анти-Ха активности в образце крови, полученном через 4 часа после утренней инъекции. Затем доза НМГ может быть увеличена или уменьшена в зависимости от целевой активности анти-Ха (0,4-0,6 анти-Ха (активированный анти-фактором Х) МЕ/мл (международная единица/мл) для промежуточных доз). Определение активности анти-Ха будет повторяться на пятый или шестой день для контроля накопления любого лекарственного средства.

Полный подсчет клеток крови будет проводиться каждый второй день для контроля гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Допускаются однократные низкие дозы антиагрегантов. У всех пациентов мазки из носоглотки ОТ-ПЦР (обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция) будут выполняться каждые 7 дней для оценки очистки от вируса, а образцы крови будут собираться в начале исследования и на 7-й день и будут ретроспективно анализироваться для измерения вирусной нагрузки.

Последующие процедуры Пациенты будут находиться под наблюдением до 90 дней после начала приема исследуемого препарата. Последующая информация будет собираться посредством телефонных звонков, медицинских карт пациентов и/или посещений клиник в соответствии с клиническим развитием.

Это пилотное исследование, и создана первоначальная выборка из 100 пациентов для фазы II интервенционного исследования с одной группой. Даже если в настоящее время точные данные недоступны, можно предположить, что комбинированная конечная точка составляет около 30% у пациентов, получавших стандартную дозу эноксапарина для профилактики тромбообразования. Для проверки гипотезы о том, что экспериментальное лечение может привести к уменьшению этой конечной точки вдвое (с 30% до 15%), необходимо 300 пациентов (200 для обсервационной когорты и 100 для когорты фазы II; соотношение 2:1) с 80 % мощности и двусторонней альфа-ошибки 0,05. Как указывалось выше, планируется провести первый анализ безопасности после включения первых 50 пациентов в группу интервенционного исследования, и он будет проведен независимым комитетом. В соответствии с данными по безопасности и эффективности, полученными с использованием в качестве контроля обсервационной когорты, планируется крупное исследование с более надежным дизайном.