Enoxaparina nei pazienti ospedalizzati da moderati a gravi COVID-19 (INHIXACOV19)

Obiettivo generale dello studio Valutare l'efficacia e la sicurezza dell'enoxaparina nei pazienti ospedalizzati con infezione da COVID-19 da moderata a grave.

Obiettivi specifici Endpoint primari Studiare l'efficacia dell'enoxaparina nel migliorare l'esito clinico dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 da moderato a grave.

• Tassi di mortalità intraospedaliera per tutte le cause, a 30 e 90 giorni.
• Evoluzione della gravità clinica durante il trattamento.
• Ricovero in terapia intensiva e durata della degenza in terapia intensiva.
• Durata della degenza ospedaliera.

Endpoint secondari Analizzare la sicurezza dell'enoxaparina nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 da moderato a grave.

• Tasso di eventi avversi (AE) durante il trattamento, alla fine del trattamento (EOT) ea 30 giorni dopo EOT.
• Gravità degli eventi avversi classificati secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE). Verrà considerato il peggior grado mai subito.

Descrivere i tassi e i tipi di eventi tromboembolici tra i pazienti ospedalizzati con diagnosi confermata di COVID-19.

• Evento di evento tromboembolico a 90 giorni dalla diagnosi di COVID-19.
• Descrizione del tipo, distribuzione e gravità degli eventi tromboembolici.

Disegno dello studio Disegno generale

Lo studio si compone di due parti:

• uno studio prospettico interventistico di fase II a braccio singolo comprendente tutti i pazienti trattati con il farmaco oggetto dello studio;
• uno studio osservazionale prospettico di coorte comprendente tutti i pazienti sottoposti a screening per ricevere il farmaco in studio ma non inclusi nello studio di fase II.

I pazienti verranno arruolati dalla "data di approvazione dello studio" per 1 mese. Ogni paziente sarà seguito per un minimo di 90 giorni dopo la diagnosi di COVID19.

Fine dello studio Definizione Si considera che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato l'ultima procedura programmata mostrata nel Programma delle valutazioni. La fine dello studio è definita come la data dell'ultima procedura programmata mostrata nel Programma delle valutazioni per l'ultimo partecipante allo studio.

Popolazione di studio

Definizioni

La gravità clinica di COVID-19 sarà valutata alla diagnosi di COVID19, durante il trattamento con il farmaco in studio e alla fine del trattamento secondo i seguenti criteri (1):

• Pazienti lievi: mostrano solo sintomi lievi senza caratteristiche radiografiche
• Pazienti moderati: hanno febbre, sintomi respiratori e segni radiografici di polmonite
• Pazienti gravi: hanno febbre, sintomi respiratori e segni radiografici di polmonite più almeno uno dei tre criteri: (1) RR (frequenza respiratoria) >30 volte/min, (2) saturazione di ossigeno <93% in aria ambiente, (3 ) PaO2/FiO2 (pressione parziale di ossigeno/frazione di ossigeno inspirato) <300 mmHg.
• Pazienti critici: soddisfano uno dei tre criteri: (1) insufficienza respiratoria che necessita di ventilazione invasiva, (2) shock settico, (3) insufficienza multiorgano.

Il sanguinamento maggiore sarà definito secondo i criteri dell'ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) come uno dei seguenti:

• Sanguinamento fatale
• Sanguinamento sintomatico in un'area o organo critico, come intracranico, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intrarticolare o pericardico o intramuscolare con sindrome compartimentale
• Sanguinamento che causa una caduta del livello di emoglobina di 2 g/dL o più, o che porta alla trasfusione di due o più unità di sangue intero o globuli rossi (11).

Trattamenti Somministrazione e monitoraggio del farmaco in studio

Tutti i pazienti sottoposti a screening per essere inclusi nello studio riceveranno una tromboprofilassi standard con LMWH (eparina a basso peso molecolare) (ad es. enoxaparina 40 mg/die). I pazienti inclusi nella coorte osservazionale continueranno la tromboprofilassi standard, mentre i pazienti inclusi nello studio interventistico riceveranno enoxaparina sottocutanea in un'unica dose giornaliera di:

• 60 mg una volta al giorno in caso di peso corporeo da 45 a 60 kg
• 80 mg al giorno in caso di peso da 61 a 100 kg o
• 100 mg una volta al giorno in caso di peso corporeo >100 kg L'enoxaparina verrà iniziata il primo giorno della diagnosi di COVID19 e proseguita per 14 giorni, dopo la determinazione del PT basale (tempo di protrombina), aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata), conta completa delle cellule del sangue e livelli di creatinina.

Dopo aver raggiunto lo stato stazionario (di solito dopo la terza dose), i livelli di eparina saranno misurati con la determinazione dell'attività anti-Xa su un campione di sangue prelevato 4 ore dopo l'iniezione mattutina. La dose di LMWH può quindi essere aumentata o ridotta sulla base dell'attività anti-Xa target (0,4-0,6 antiFXa (Anti Fattore X attivato) UI/ml (Unità Internazionale/ml) per dosi intermedie). La determinazione dell'attività anti-Xa verrà ripetuta al quinto o sesto giorno per monitorare eventuali accumuli di farmaco.

Il conteggio completo delle cellule del sangue sarà ottenuto ogni due giorni per monitorare la trombocitopenia indotta da eparina.

Saranno consentiti agenti antipiastrinici a dose singola singola. In tutti i pazienti, verranno eseguiti tamponi nasofaringei RT-PCR (reazione a catena della polimerasi inversa) ogni 7 giorni per valutare la clearance del virus e i campioni di sangue saranno raccolti al basale e il giorno 7 e saranno analizzati retrospettivamente per misurare la carica virale.

Procedure di follow-up I pazienti saranno seguiti fino a 90 giorni dopo l'inizio del farmaco in studio. Le informazioni di follow-up saranno raccolte tramite telefonate, cartelle cliniche dei pazienti e/o visite cliniche in base all'evoluzione clinica.

Si tratta di uno studio pilota e viene stabilito un campione iniziale di 100 pazienti per lo studio interventistico a braccio singolo di fase II. Anche se attualmente non sono disponibili dati precisi, si può presumere che l'endpoint composito sia di circa il 30% nei pazienti trattati con la dose standard di tromboprofilassi di enoxaparina. Per verificare l'ipotesi che il trattamento sperimentale possa produrre un dimezzamento di questo endpoint (dal 30% al 15%), occorrono 300 pazienti (200 per la coorte osservazionale e 100 per la coorte di fase II; rapporto 2:1) con un 80 % di potenza e un errore alfa bilaterale di 0,05. Come affermato in precedenza, è prevista una prima analisi di sicurezza dopo l'arruolamento dei primi 50 pazienti nel braccio dello studio interventistico e sarà eseguita da un comitato indipendente. Sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia ottenuti, utilizzando come controllo la coorte osservazionale, è previsto un ampio studio con un disegno più robusto.