Enoksaparyna u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (INHIXACOV19)

Ogólny cel badania Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zakażeniem COVID-19.

Cele szczegółowe Pierwszorzędowe punkty końcowe Zbadanie skuteczności enoksaparyny w poprawie wyników klinicznych hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

• Wszystkie przyczyny śmiertelności wewnątrzszpitalnej, 30-dniowej i 90-dniowej.
• Ewolucja ciężkości klinicznej podczas leczenia.
• Przyjęcie na OIT i długość pobytu na OIT.
• Długość pobytu w szpitalu.

Drugorzędowe punkty końcowe Analiza bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

• Wskaźnik zdarzeń niepożądanych (AE) podczas leczenia, na końcu leczenia (EOT) i 30 dni po EOT.
• Nasilenie zdarzeń niepożądanych sklasyfikowanych zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE). Najgorszy stopień, jaki kiedykolwiek uzyskano, będzie brany pod uwagę.

Omówienie częstości i rodzajów zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wśród hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem COVID-19.

• Wystąpienie zdarzenia zakrzepowo-zatorowego po 90 dniach od rozpoznania COVID-19.
• Opis rodzaju, rozmieszczenia i ciężkości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Projekt badania Ogólny projekt

Badanie składa się z dwóch części:

• jednoramienne prospektywne badanie interwencyjne fazy II obejmujące wszystkich pacjentów leczonych badanym lekiem;
• obserwacyjne prospektywne badanie kohortowe obejmujące wszystkich pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu pod kątem przyjmowania badanego leku, ale nieuwzględnionych w badaniu fazy II.

Pacjenci będą zapisani od „daty zatwierdzenia badania” przez 1 miesiąc. Każdy pacjent będzie obserwowany przez co najmniej 90 dni po rozpoznaniu COVID19.

Koniec badania Definicja Uznaje się, że uczestnik ukończył badanie, jeśli ukończył ostatnią zaplanowaną procedurę wskazaną w Harmonogramie ocen. Za koniec badania uważa się datę ostatniego zaplanowanego zabiegu wskazaną w Harmonogramie ocen dla ostatniego uczestnika badania.

Badana populacja

Definicje

Ciężkość kliniczna COVID-19 zostanie oceniona w chwili rozpoznania COVID-19, podczas leczenia badanym lekiem oraz na zakończenie leczenia zgodnie z następującymi kryteriami (1):

• Pacjenci łagodni: wykazują tylko łagodne objawy bez cech radiograficznych
• Umiarkowani pacjenci: mają gorączkę, objawy ze strony układu oddechowego i radiologiczne objawy zapalenia płuc
• Ciężcy pacjenci: mają gorączkę, objawy ze strony układu oddechowego i radiologiczne objawy zapalenia płuc oraz co najmniej jedno z trzech kryteriów: (1) RR (częstość oddechów) > 30 razy/min, (2) nasycenie tlenem <93% w otaczającym powietrzu, (3) ) PaO2/FiO2 (Ciśnienie cząstkowe tlenu/frakcja tlenu wdychanego) <300 mmHg.
• Pacjenci w stanie krytycznym: spełniają jedno z trzech kryteriów: (1) niewydolność oddechowa wymagająca wentylacji inwazyjnej, (2) wstrząs septyczny, (3) niewydolność wielonarządowa.

Poważne krwawienie zostanie zdefiniowane zgodnie z kryteriami ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) jako jedno z poniższych:

• Śmiertelne krwawienie
• Objawowe krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie, takie jak wewnątrzczaszkowe, wewnątrzrdzeniowe, wewnątrzgałkowe, zaotrzewnowe, dostawowe lub osierdziowe lub domięśniowe z zespołem ciasnoty
• Krwawienie powodujące spadek poziomu hemoglobiny o 2 g/dl lub więcej lub prowadzące do przetoczenia dwóch lub więcej jednostek krwi pełnej lub krwinek czerwonych (11).

Leczenie Podawanie i monitorowanie badanego leku

Wszyscy pacjenci kwalifikowani do udziału w badaniu otrzymają standardową profilaktykę przeciwzakrzepową z użyciem LMWH (heparyny drobnocząsteczkowej) (np. enoksaparyna 40 mg/dzień). Pacjenci włączeni do kohorty obserwacyjnej będą kontynuować standardową profilaktykę przeciwzakrzepową, podczas gdy pacjenci włączeni do badania interwencyjnego będą otrzymywać podskórnie enoksaparynę w pojedynczej dziennej dawce wynoszącej:

• 60 mg raz na dobę przy masie ciała od 45 do 60 kg
• 80 mg dziennie przy wadze od 61 do 100 kg lub
• 100 mg raz dziennie w przypadku masy ciała >100 kg Enoksaparyna rozpocznie się w pierwszym dniu rozpoznania COVID19 i będzie kontynuowana przez 14 dni, po określeniu wyjściowego PT (czas protrombinowy), APTT (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji), pełnej morfologii krwi i poziom kreatyniny.

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego (zwykle po trzeciej dawce) oznacza się stężenie heparyny, oznaczając aktywność anty-Xa w próbce krwi pobranej 4 godziny po porannym wstrzyknięciu. Dawkę LMWH można następnie zwiększać lub zmniejszać na podstawie docelowej aktywności anty-Xa (0,4-0,6 antyFXa (aktywowany anty-czynnik X) UI/ml (jednostka międzynarodowa/ml) dla dawek pośrednich). Oznaczenie aktywności anty-Xa zostanie powtórzone piątego lub szóstego dnia, aby monitorować gromadzenie się leku.

Pełna morfologia krwi będzie wykonywana co drugi dzień w celu monitorowania trombocytopenii wywołanej przez heparynę.

Dozwolone będą pojedyncze leki przeciwpłytkowe w małej dawce. U wszystkich pacjentów co 7 dni będą wykonywane wymazy z jamy nosowo-gardłowej metodą RT-PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją) w celu oceny eliminacji wirusa, a próbki krwi będą pobierane na początku badania oraz w dniu 7 i będą analizowane retrospektywnie w celu pomiaru miana wirusa.

Procedury kontrolne Pacjenci będą obserwowani do 90 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Informacje uzupełniające będą gromadzone za pośrednictwem rozmów telefonicznych, dokumentacji medycznej pacjentów i/lub wizyt klinicznych zgodnie z rozwojem klinicznym.

Jest to badanie pilotażowe i ustalana jest wstępna próba 100 pacjentów do jednoramiennego badania interwencyjnego fazy II. Nawet jeśli obecnie nie są dostępne dokładne dane, można przyjąć, że złożony punkt końcowy wynosi około 30% u chorych leczonych standardową profilaktyczną dawką enoksaparyny. Aby zweryfikować hipotezę, że leczenie eksperymentalne może spowodować zmniejszenie tego punktu końcowego o połowę (z 30% do 15%), potrzebnych jest 300 pacjentów (200 w kohorcie obserwacyjnej i 100 w kohorcie II fazy; stosunek 2:1) z wynikiem 80 % mocy i dwustronny błąd alfa 0,05. Jak stwierdzono powyżej, planowana jest pierwsza analiza bezpieczeństwa po włączeniu pierwszych 50 pacjentów do grupy badania interwencyjnego, którą przeprowadzi niezależny komitet. Zgodnie z uzyskanymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności, przy użyciu kohorty obserwacyjnej jako kontroli, planowane jest duże badanie o bardziej solidnym projekcie.