Enoxaparin hos COVID-19 moderate til svære hospitalsindlagte patienter (INHIXACOV19)

Studiets generelle formål At vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​enoxaparin hos indlagte patienter med moderat til svær COVID-19-infektion.

Specifikke mål Primære endepunkter At undersøge effektiviteten af ​​enoxaparin til at forbedre det kliniske resultat af indlagte patienter med moderat til svær COVID-19.

• Alle årsager på hospitalet, 30-dages og 90-dages dødelighed.
• Udvikling af den kliniske sværhedsgrad under behandlingen.
• ICU-indlæggelse og varighed af ICU-ophold.
• Længde af hospitalsophold.

Sekundære endepunkter At analysere sikkerheden af ​​enoxaparin hos indlagte patienter med moderat til svær COVID-19.

• Rate of adverse events (AE'er) under behandling, ved behandlingens afslutning (EOT) og 30 dage efter EOT.
• Alvorligheden af ​​bivirkninger klassificeret i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE). Den værste grad, der nogensinde er lidt, vil blive betragtet.

At beskrive hyppigheden og typerne af tromboemboliske hændelser blandt indlagte patienter med bekræftet diagnose af COVID-19.

• Forekomst af tromboembolisk hændelse 90 dage efter COVID-19-diagnose.
• Beskrivelse af type, fordeling og sværhedsgrad af tromboemboliske hændelser.

Studiedesign Overordnet design

Undersøgelsen består af to dele:

• en fase II enkeltarms interventionel prospektiv undersøgelse omfattende alle patienter behandlet med undersøgelseslægemidlet;
• et observationelt prospektivt kohortestudie, der omfatter alle patienter, der er screenet for at modtage undersøgelseslægemidlet, men ikke inkluderet i fase II-studiet.

Patienter vil blive tilmeldt fra "dato for studiegodkendelse" i 1 måned. Hver patient vil blive fulgt op i minimum 90 dage efter COVID19-diagnosen.

Slut på undersøgelse Definition En deltager anses for at have gennemført undersøgelsen, hvis han/hun har gennemført den sidste planlagte procedure vist i skemaet for vurderinger. Slutningen af ​​undersøgelsen er defineret som datoen for den sidste planlagte procedure vist i skemaet for vurderinger for den sidste deltager i forsøget.

Studiebefolkning

Definitioner

Den kliniske sværhedsgrad af COVID-19 vil blive vurderet ved diagnosen COVID19, under behandlingen med undersøgelseslægemidlet og ved afslutningen af ​​behandlingen i henhold til følgende kriterier (1):

• Milde patienter: viser kun milde symptomer uden radiografiske træk
• Moderate patienter: har feber, luftvejssymptomer og radiografiske tegn på lungebetændelse
• Svære patienter: har feber, luftvejssymptomer og røntgenologiske tegn på lungebetændelse plus mindst et af tre kriterier: (1) RR (respirationsfrekvens) >30 gange/min, (2) iltmætning <93 % på omgivende luft, (3 ) PaO2/FiO2 (Oxigenpartialtryk/indåndet oxygenfraktion) <300 mmHg.
• Kritiske patienter: opfylder et af tre kriterier: (1) respirationssvigt med behov for invasiv ventilation, (2) septisk shock, (3) multipel organsvigt.

Større blødninger vil blive defineret i henhold til ISTH-kriterierne (International Society of Thrombosis and Haemostasis) som et af følgende:

• Fatal blødning
• Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ, såsom intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, retroperitonealt, intraartikulært eller perikardielt eller intramuskulært med kompartmentsyndrom
• Blødning, der forårsager et fald i hæmoglobinniveauet på 2 g/dL eller mere, eller fører til transfusion af to eller flere enheder fuldblod eller røde blodlegemer (11).

Behandlinger Administration og overvågning af studielægemiddel

Alle patienter, der screenes for at blive inkluderet i undersøgelsen, vil modtage standard tromboprofylakse med LMWH (lavmolekylær heparin) (f.eks. enoxaparin 40 mg/die). Patienter inkluderet i observationskohorten vil fortsætte med standard trombo-profylakse, mens patienter inkluderet i interventionsstudiet vil modtage subkutant enoxaparin i en enkelt daglig dosis af:

• 60 mg én gang dagligt ved en kropsvægt på 45 til 60 kg
• 80 mg om dagen i tilfælde af vægt fra 61 til 100 kg eller
• 100 mg én gang dagligt i tilfælde af kropsvægt >100 kg Enoxaparin vil blive påbegyndt på den første dag af COVID19-diagnosen og fortsættes i 14 dage efter bestemmelse af baseline PT (protrombintid), aPTT (aktiveret partiel tromboplastintid), fuldstændig blodcelletælling og kreatinin niveauer.

Efter at have nået steady state (normalt efter den tredje dosis), vil heparinniveauet blive målt med bestemmelse af anti-Xa aktivitet på en blodprøve opnået 4 timer efter morgeninjektionen. LMWH-dosis kan derefter øges eller reduceres på basis af mål-anti-Xa-aktivitet (0,4-0,6 antiFXa (antifaktor X aktiveret) UI/ml (international enhed/ml) for mellemdoser). Bestemmelsen af ​​anti-Xa-aktivitet vil blive gentaget på den femte eller sjette dag for at overvåge enhver lægemiddelakkumulering.

Fuldstændig blodcelletælling vil blive opnået hver anden dag for at monitorere for heparin-induceret trombocytopeni.

Enkelt lavdosis antiblodplademidler vil være tilladt. Hos alle patienter vil der blive udført RT-PCR (omvendt transkription-polymerasekædereaktion) nasopharyngeale podninger hver 7. dag for at vurdere virusclearance, og blodprøver vil blive indsamlet ved baseline og på dag 7 og vil blive retrospektivt analyseret for at måle viral load.

Opfølgningsprocedurer Patienterne vil blive fulgt op til 90 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet. Opfølgningsoplysninger vil blive indsamlet via telefonopkald, patientjournaler og/eller kliniske besøg i henhold til den kliniske udvikling.

Dette er et pilotstudie, og der er etableret en indledende prøve på 100 patienter til fase II enkeltarms interventionsforsøget. Selv hvis præcise data for øjeblikket ikke er tilgængelige, kan det antages, at det sammensatte endepunkt er omkring 30 % hos patienter behandlet med standard tromboprofylaksedosis af enoxaparin. For at verificere hypotesen om, at den eksperimentelle behandling kan give en halvering af dette endepunkt (fra 30 % til 15 %), er der behov for 300 patienter (200 for observationskohorten og 100 for fase II-kohorten; ratio 2:1) med en 80 % effekt og en bilateral alfafejl på 0,05. Som nævnt ovenfor er der planlagt en første sikkerhedsanalyse efter indskrivning af de første 50 patienter i den interventionelle undersøgelsesarm, og den vil blive udført af en uafhængig komité. I henhold til opnåede sikkerheds- og effektdata, ved brug af observationskohorten som kontrol, er der planlagt et stort studie med et mere robust design.