Enoxaparine bij COVID-19 matige tot ernstige gehospitaliseerde patiënten (INHIXACOV19)

Algemene doelstelling van de studie De werkzaamheid en veiligheid van enoxaparine beoordelen bij gehospitaliseerde patiënten met matige tot ernstige COVID-19-infectie.

Specifieke doelstellingen Primaire eindpunten Het onderzoeken van de werkzaamheid van enoxaparine bij het verbeteren van de klinische uitkomst van gehospitaliseerde patiënten met matige tot ernstige COVID-19.

• Sterftecijfers in het ziekenhuis door alle oorzaken, 30 dagen en 90 dagen.
• Evolutie van de klinische ernst tijdens de behandeling.
• IC-opname en duur van IC-verblijf.
• Duur van het ziekenhuisverblijf.

Secundaire eindpunten Analyse van de veiligheid van enoxaparine bij ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige COVID-19.

• Aantal bijwerkingen (AE's) tijdens de behandeling, aan het einde van de behandeling (EOT) en 30 dagen na EOT.
• Ernst van bijwerkingen geclassificeerd volgens algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE). De ergste graad ooit geleden zal worden overwogen.

Om de percentages en soorten trombo-embolische voorvallen te beschrijven bij gehospitaliseerde patiënten met een bevestigde diagnose van COVID-19.

• Optreden van een trombo-embolische gebeurtenis 90 dagen na de diagnose van COVID-19.
• Beschrijving van het type, de verspreiding en de ernst van trombo-embolische voorvallen.

Studie Design Algehele Design

Het onderzoek bestaat uit twee delen:

• een eenarmige interventionele prospectieve fase II-studie met alle patiënten die met het onderzoeksgeneesmiddel werden behandeld;
• een observationele prospectieve cohortstudie met alle patiënten die zijn gescreend op het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel maar niet zijn opgenomen in de fase II-studie.

Patiënten worden gedurende 1 maand ingeschreven vanaf de "datum van studiegoedkeuring". Elke patiënt wordt minimaal 90 dagen na de diagnose van COVID19 gevolgd.

Einde van het onderzoek Definitie Een deelnemer wordt geacht het onderzoek te hebben afgerond als hij/zij de laatste geplande procedure heeft doorlopen die is vermeld in het beoordelingsoverzicht. Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als de datum van de laatste geplande procedure die wordt vermeld in het beoordelingsschema voor de laatste deelnemer aan het onderzoek.

Studie Bevolking

Definities

De klinische ernst van COVID-19 zal worden beoordeeld bij de diagnose van COVID19, tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en aan het einde van de behandeling volgens de volgende criteria (1):

• Milde patiënten: vertonen alleen milde symptomen zonder radiografische kenmerken
• Matige patiënten: koorts, ademhalingssymptomen en radiografische tekenen van longontsteking
• Ernstige patiënten: hebben koorts, ademhalingssymptomen en radiografische tekenen van longontsteking plus ten minste een van de volgende drie criteria: (1) RR (ademhalingsfrequentie) >30 keer/min, (2) zuurstofverzadiging <93% op omgevingslucht, (3 ) PaO2/FiO2 (partiële zuurstofdruk/geïnspireerde zuurstoffractie) <300 mmHg.
• Kritieke patiënten: voldoen aan een van de volgende drie criteria: (1) respiratoire insufficiëntie waarvoor invasieve beademing nodig is, (2) septische shock, (3) meervoudig orgaanfalen.

Ernstige bloedingen worden volgens de criteria van de ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) gedefinieerd als een van de volgende:

• Fatale bloeding
• Symptomatische bloeding in een kritiek gebied of orgaan, zoals intracraniaal, intraspinaal, intraoculair, retroperitoneaal, intra-articulair of pericardiaal, of intramusculair met compartimentsyndroom
• Bloeding die een daling van het hemoglobinegehalte met 2 g/dl of meer veroorzaakt, of leidt tot transfusie van twee of meer eenheden volbloed of rode bloedcellen (11).

Behandelingen Toediening en monitoring van het onderzoeksgeneesmiddel

Alle patiënten die worden gescreend om in het onderzoek te worden opgenomen, krijgen standaard trombo-profylaxe met LMWH (laagmoleculaire heparine) (bijv. enoxaparine 40 mg/dag). Patiënten die zijn opgenomen in het observationele cohort zullen doorgaan met standaard trombo-profylaxe, terwijl patiënten die zijn opgenomen in de interventionele studie subcutaan enoxaparine zullen krijgen in een enkele dagelijkse dosis van:

• 60 mg eenmaal daags bij een lichaamsgewicht van 45 tot 60 kg
• 80 mg per dag bij een gewicht van 61 tot 100 kg of
• 100 mg eenmaal daags bij een lichaamsgewicht van >100 kg Enoxaparine wordt gestart op de eerste dag van de COVID19-diagnose en wordt gedurende 14 dagen voortgezet, na bepaling van de uitgangswaarde van PT (protrombinetijd), aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd), compleet aantal bloedcellen en creatininewaarden.

Na het bereiken van de steady-state (meestal na de derde dosis), zullen de heparinespiegels worden gemeten met de bepaling van de anti-Xa-activiteit op een bloedmonster dat 4 uur na de ochtendinjectie is afgenomen. De LMWH-dosis kan vervolgens worden verhoogd of verlaagd op basis van de beoogde anti-Xa-activiteit (0,4-0,6 antiFXa (anti-factor X geactiveerd) UI/ml (internationale eenheid/ml) voor intermediaire doses). De bepaling van de anti-Xa-activiteit zal op de vijfde of zesde dag worden herhaald om eventuele geneesmiddelaccumulatie te controleren.

Om de twee dagen zal het volledige aantal bloedcellen worden verkregen om te controleren op door heparine geïnduceerde trombocytopenie.

Eenmalige, lage dosis plaatjesaggregatieremmers zijn toegestaan. Bij alle patiënten worden om de 7 dagen RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) nasofaryngeale uitstrijkjes uitgevoerd om de virusklaring te beoordelen en bloedmonsters worden verzameld bij aanvang en op dag 7 en worden retrospectief geanalyseerd om de virale belasting te meten.

Follow-upprocedures Patiënten zullen tot 90 dagen na de start van de studiemedicatie worden gevolgd. Follow-upinformatie zal worden verzameld via telefoongesprekken, medische dossiers van patiënten en/of klinische bezoeken in overeenstemming met de klinische evolutie.

Dit is een pilootstudie en er is een eerste steekproef van 100 patiënten voor de fase II eenarmige interventionele studie opgezet. Zelfs als er op dit moment geen nauwkeurige gegevens beschikbaar zijn, kan worden aangenomen dat het samengestelde eindpunt ongeveer 30% is bij patiënten die worden behandeld met de standaarddosis voor tromboseprofylaxe van enoxaparine. Om de hypothese te verifiëren dat de experimentele behandeling een halvering van dit eindpunt kan opleveren (van 30% naar 15%), zijn 300 patiënten (200 voor het observationele cohort en 100 voor het fase II-cohort; ratio 2:1) nodig met een 80 % vermogen en een bilaterale alfafout van 0,05. Zoals hierboven vermeld, is een eerste veiligheidsanalyse gepland na inschrijving van de eerste 50 patiënten in de interventionele onderzoeksarm en zal deze worden uitgevoerd door een onafhankelijke commissie. Volgens de verkregen veiligheids- en werkzaamheidsgegevens, met als controle het observationele cohort, is een grote studie met een robuuster ontwerp gepland.