Enoxaparine chez les patients hospitalisés COVID-19 modérés à sévères (INHIXACOV19)

Objectif général de l'étude Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'énoxaparine chez les patients hospitalisés atteints d'une infection COVID-19 modérée à sévère.

Objectifs spécifiques Critères d'évaluation principaux Étudier l'efficacité de l'énoxaparine dans l'amélioration des résultats cliniques des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modéré à sévère.

• Taux de mortalité toutes causes confondues à l'hôpital, à 30 jours et à 90 jours.
• Evolution de la sévérité clinique au cours du traitement.
• Admission aux soins intensifs et durée du séjour aux soins intensifs.
• Durée du séjour à l'hôpital.

Critères d'évaluation secondaires Analyser l'innocuité de l'énoxaparine chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 modéré à sévère.

• Taux d'événements indésirables (EI) pendant le traitement, à la fin du traitement (EOT) et à 30 jours après l'EOT.
• Gravité des EI classés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE). Le pire degré jamais subi sera considéré.

Décrire les taux et les types d'événements thromboemboliques chez les patients hospitalisés avec un diagnostic confirmé de COVID-19.

• Apparition d'un événement thromboembolique à 90 jours après le diagnostic de COVID-19.
• Description du type, de la distribution et de la gravité des événements thromboemboliques.

Conception de l'étude Conception globale

L'étude se compose de deux parties :

• une étude prospective interventionnelle de phase II à un seul bras incluant tous les patients traités avec le médicament à l'étude ;
• une étude de cohorte prospective observationnelle incluant tous les patients sélectionnés pour recevoir le médicament à l'étude mais non inclus dans l'étude de phase II.

Les patients seront inscrits à partir de la "date d'approbation de l'étude" pendant 1 mois. Chaque patient sera suivi pendant au moins 90 jours après le diagnostic de COVID19.

Définition de fin d'étude Un participant est considéré comme ayant terminé l'étude s'il a terminé la dernière procédure prévue indiquée dans le calendrier des évaluations. La fin de l'étude est définie comme la date de la dernière procédure prévue indiquée dans le calendrier des évaluations du dernier participant à l'essai.

Population étudiée

Définitions

La gravité clinique de la COVID-19 sera évaluée au moment du diagnostic de la COVID19, pendant le traitement avec le médicament à l'étude et à la fin du traitement selon les critères suivants (1) :

• Patients bénins : ne présentent que des symptômes légers sans caractéristiques radiographiques
• Patients modérés : ont de la fièvre, des symptômes respiratoires et des signes radiographiques de pneumonie
• Patients sévères : ont de la fièvre, des symptômes respiratoires et des signes radiographiques de pneumonie plus au moins un des trois critères : (1) FR (fréquence respiratoire) > 30 fois/min, (2) saturation en oxygène < 93 % à l'air ambiant, (3 ) PaO2/FiO2 (pression partielle d'oxygène/fraction d'oxygène inspiré) <300 mmHg.
• Patients critiques : répondre à l'un des trois critères : (1) insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation invasive, (2) choc septique, (3) défaillance multiviscérale.

L'hémorragie majeure sera définie selon les critères de l'ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) comme l'une des suivantes :

• Saignement mortel
• Saignement symptomatique dans une zone ou un organe critique, tel que intracrânien, intraspinal, intraoculaire, rétropéritonéal, intra-articulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec syndrome des loges
• Saignement entraînant une chute du taux d'hémoglobine de 2 g/dL ou plus, ou entraînant la transfusion de deux unités ou plus de sang total ou de globules rouges (11).

Traitements Administration et surveillance du médicament à l'étude

Tous les patients sélectionnés pour être inclus dans l'étude recevront une thrombo-prophylaxie standard avec HBPM (héparine de bas poids moléculaire) (par ex. énoxaparine 40 mg/jour). Les patients inclus dans la cohorte observationnelle continueront sous thromboprophylaxie standard, tandis que les patients inclus dans l'étude interventionnelle recevront de l'énoxaparine sous-cutanée en une seule dose quotidienne de :

• 60 mg une fois par jour en cas de poids corporel de 45 à 60 kg
• 80 mg par jour en cas de poids de 61 à 100 kg ou
• 100 mg une fois par jour en cas de poids corporel > 100 kg L'énoxaparine sera débutée le premier jour du diagnostic de la COVID19 et poursuivie pendant 14 jours, après détermination du TP de base (temps de prothrombine), de l'aPTT (temps de thromboplastine partielle activée), numération globulaire complète et les niveaux de créatinine.

Après avoir atteint l'état d'équilibre (généralement après la troisième dose), les taux d'héparine seront mesurés avec la détermination de l'activité anti-Xa sur un échantillon de sang obtenu 4 heures après l'injection du matin. La dose d'HBPM peut ensuite être augmentée ou réduite sur la base de l'activité anti-Xa cible (0,4-0,6 antiFXa (Anti Factor X enabled) UI/ml (International Unit/ml) pour les doses intermédiaires). La détermination de l'activité anti-Xa sera répétée le cinquième ou le sixième jour pour surveiller toute accumulation de médicament.

Une numération globulaire complète sera obtenue tous les deux jours pour surveiller la thrombocytopénie induite par l'héparine.

Les agents antiplaquettaires à faible dose unique seront autorisés. Chez tous les patients, des écouvillonnages nasopharyngés par RT-PCR (transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase) seront effectués tous les 7 jours pour évaluer la clairance du virus et des échantillons de sang seront prélevés au départ et au jour 7 et seront analysés rétrospectivement pour mesurer la charge virale.

Procédures de suivi Les patients seront suivis jusqu'à 90 jours après le début du traitement par le médicament à l'étude. Les informations de suivi seront collectées via des appels téléphoniques, des dossiers médicaux des patients et/ou des visites cliniques en fonction de l'évolution clinique.

Il s'agit d'une étude pilote et un échantillon initial de 100 patients pour l'essai interventionnel de phase II à un seul bras est établi. Même si des données précises ne sont pas disponibles actuellement, on peut supposer que le critère composite est d'environ 30 % chez les patients traités avec la dose thromboprophylactique standard d'énoxaparine. Pour vérifier l'hypothèse que le traitement expérimental puisse produire une division par deux de ce critère (de 30 % à 15 %), 300 patients (200 pour la cohorte observationnelle et 100 pour la cohorte de phase II ; ratio 2:1) sont nécessaires avec un 80 % de puissance et une erreur alpha bilatérale de 0,05. Comme indiqué ci-dessus, une première analyse de sécurité après l'inscription des 50 premiers patients dans le bras de l'étude interventionnelle est prévue et sera effectuée par un comité indépendant. Selon les données d'innocuité et d'efficacité obtenues, en utilisant comme témoin la cohorte observationnelle, une grande étude avec un design plus robuste est prévue.