Enoxaparin bei COVID-19-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Krankenhausaufenthalt (INHIXACOV19)

Allgemeines Ziel der Studie Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin bei Krankenhauspatienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID-19-Infektion.

Spezifische Ziele Primäre Endpunkte Untersuchung der Wirksamkeit von Enoxaparin bei der Verbesserung des klinischen Ergebnisses von Krankenhauspatienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19.

• Gesamtmortalität im Krankenhaus, 30-Tage- und 90-Tage-Mortalitätsraten.
• Entwicklung des klinischen Schweregrades während der Behandlung.
• Aufnahme auf die Intensivstation und Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation.
• Dauer des Krankenhausaufenthalts.

Sekundäre Endpunkte Analyse der Sicherheit von Enoxaparin bei Krankenhauspatienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19.

• Rate unerwünschter Ereignisse (AEs) während der Behandlung, am Ende der Behandlung (EOT) und 30 Tage nach EOT.
• Schweregrad der UE, klassifiziert nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Es wird der schlimmste je erlittene Grad berücksichtigt.

Um die Raten und Arten von thromboembolischen Ereignissen bei hospitalisierten Patienten mit bestätigter COVID-19-Diagnose zu beschreiben.

• Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses 90 Tage nach der COVID-19-Diagnose.
• Beschreibung der Art, Verteilung und Schwere thromboembolischer Ereignisse.

Studiendesign Gesamtdesign

Die Studie besteht aus zwei Teilen:

• eine einarmige, interventionelle, prospektive Studie der Phase II, an der alle mit dem Studienmedikament behandelten Patienten teilnahmen;
• eine beobachtende prospektive Kohortenstudie, die alle Patienten umfasst, die auf den Erhalt des Studienmedikaments untersucht wurden, aber nicht in die Phase-II-Studie aufgenommen wurden.

Die Patienten werden ab dem „Datum der Studiengenehmigung“ für 1 Monat aufgenommen. Jeder Patient wird mindestens 90 Tage nach der COVID19-Diagnose nachuntersucht.

Definition des Endes der Studie Ein Teilnehmer hat die Studie abgeschlossen, wenn er/sie das letzte geplante Verfahren, das im Bewertungsplan aufgeführt ist, abgeschlossen hat. Das Ende der Studie ist definiert als das Datum des letzten planmäßigen Verfahrens, das im Bewertungsplan für den letzten Studienteilnehmer angegeben ist.

Studienpopulation

Definitionen

Der klinische Schweregrad von COVID-19 wird bei der Diagnose von COVID-19, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und am Ende der Behandlung anhand der folgenden Kriterien beurteilt (1):

• Leichte Patienten: zeigen nur leichte Symptome ohne röntgenologische Merkmale
• Mittelschwere Patienten: haben Fieber, respiratorische Symptome und radiologische Anzeichen einer Lungenentzündung
• Schwere Patienten: haben Fieber, respiratorische Symptome und radiologische Anzeichen einer Lungenentzündung plus mindestens eines von drei Kriterien: (1) RR (Atemfrequenz) > 30 Mal/min, (2) Sauerstoffsättigung < 93 % der Umgebungsluft, (3 ) PaO2/FiO2 (Sauerstoffpartialdruck/inspirierter Sauerstoffanteil) <300 mmHg.
• Kritische Patienten: erfüllen eines von drei Kriterien: (1) respiratorische Insuffizienz, die eine invasive Beatmung erfordert, (2) septischer Schock, (3) multiples Organversagen.

Eine schwere Blutung wird gemäß den Kriterien der ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) als eine der folgenden definiert:

• Tödliche Blutung
• Symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, wie z. B. intrakranielle, intraspinale, intraokulare, retroperitoneale, intraartikuläre oder perikardiale oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom
• Blutungen, die zu einem Abfall des Hämoglobinspiegels um 2 g/dl oder mehr führen oder zu einer Transfusion von zwei oder mehr Einheiten Vollblut oder Erythrozyten führen (11).

Behandlungen Verabreichung und Überwachung des Studienmedikaments

Alle Patienten, die für die Aufnahme in die Studie gescreent werden, erhalten eine Standard-Thromboseprophylaxe mit LMWH (niedermolekulares Heparin) (z. Enoxaparin 40 mg/Tag). Patienten, die in die Beobachtungskohorte aufgenommen wurden, erhalten weiterhin eine Standard-Thromboseprophylaxe, während Patienten, die in die Interventionsstudie aufgenommen wurden, subkutanes Enoxaparin in einer einzelnen Tagesdosis von:

• 60 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 45 bis 60 kg
• 80 mg pro Tag bei einem Gewicht von 61 bis 100 kg oder
• 100 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht > 100 kg Enoxaparin wird am ersten Tag der COVID19-Diagnose begonnen und für 14 Tage fortgesetzt, nach Bestimmung der Ausgangs-PT (Prothrombinzeit), aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit), vollständiges Blutbild und Kreatininspiegel.

Nach Erreichen des Steady State (normalerweise nach der dritten Dosis) werden die Heparinspiegel durch Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität anhand einer Blutprobe gemessen, die 4 Stunden nach der morgendlichen Injektion entnommen wird. Die LMWH-Dosis kann dann auf der Basis der angestrebten Anti-Xa-Aktivität (0,4–0,6 Anti-FXa (Anti-Faktor-X-aktiviert) UI/ml (Internationale Einheit/ml) für Zwischendosen) erhöht oder verringert werden. Die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität wird am fünften oder sechsten Tag wiederholt, um eine mögliche Arzneimittelakkumulation zu überwachen.

Zur Überwachung auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie wird jeden zweiten Tag ein vollständiges Blutbild erstellt.

Einzelne niedrig dosierte Thrombozytenaggregationshemmer sind erlaubt. Bei allen Patienten werden alle 7 Tage RT-PCR (Reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion)-Nasen-Rachen-Abstriche durchgeführt, um die Virusclearance zu beurteilen, und Blutproben werden zu Studienbeginn und am 7. Tag entnommen und retrospektiv analysiert, um die Viruslast zu messen.

Nachsorgeverfahren Die Patienten werden bis zu 90 Tage nach Beginn der Studienmedikation nachuntersucht. Follow-up-Informationen werden je nach klinischer Entwicklung über Telefonanrufe, Patientenakten und/oder klinische Besuche gesammelt.

Dies ist eine Pilotstudie und es wird eine erste Stichprobe von 100 Patienten für die einarmige Interventionsstudie der Phase II erstellt. Auch wenn derzeit keine genauen Daten verfügbar sind, kann davon ausgegangen werden, dass der kombinierte Endpunkt bei Patienten, die mit der Standarddosis von Enoxaparin zur Thromboseprophylaxe behandelt werden, bei etwa 30 % liegt. Um die Hypothese zu verifizieren, dass die experimentelle Behandlung zu einer Halbierung dieses Endpunkts (von 30 % auf 15 %) führen kann, werden 300 Patienten (200 für die Beobachtungskohorte und 100 für die Phase-II-Kohorte; Verhältnis 2:1) mit 80 benötigt % Leistung und einen bilateralen Alpha-Fehler von 0,05. Wie oben erwähnt, ist eine erste Sicherheitsanalyse nach Aufnahme der ersten 50 Patienten in den interventionellen Studienarm geplant und wird von einem unabhängigen Komitee durchgeführt. Gemäß den erhaltenen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten unter Verwendung der Beobachtungskohorte als Kontrolle ist eine große Studie mit einem robusteren Design geplant.