Enoksapariini keskivaikeista tai vaikeista COVID-19-potilaista sairaalahoidossa (INHIXACOV19)

Tutkimuksen yleistavoite Arvioida enoksapariinin tehoa ja turvallisuutta sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea COVID-19-infektio.

Erityiset tavoitteet Ensisijaiset päätepisteet Tutkia enoksapariinin tehoa parantamaan sairaalassa olevien potilaiden kliinistä hoitotulosta, jolla on keskivaikea tai vaikea COVID-19.

• Kaikkien syiden sairaalassa, 30 päivän ja 90 päivän kuolleisuusluvut.
• Kliinisen vaikeusasteen kehitys hoidon aikana.
• Tehohoitoon pääsy ja tehohoitojakson pituus.
• Sairaalassa oleskelun pituus.

Toissijaiset päätepisteet Analysoida enoksapariinin turvallisuutta sairaalapotilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea COVID-19.

• Haittavaikutusten (AE) määrä hoidon aikana, hoidon lopussa (EOT) ja 30 päivää EOT:n jälkeen.
• Haittavaikutusten yleisten terminologian kriteerien (CTCAE) mukaan luokiteltujen haittavaikutusten vakavuus. Pahin koskaan kärsitty aste otetaan huomioon.

Kuvaa tromboembolisten tapahtumien määrää ja tyyppejä sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on vahvistettu COVID-19-diagnoosi.

• Tromboembolisen tapahtuman esiintyminen 90 päivää COVID-19-diagnoosin jälkeen.
• Kuvaus tromboembolisten tapahtumien tyypistä, jakautumisesta ja vaikeusasteesta.

Tutkimussuunnittelun kokonaissuunnittelu

Tutkimus koostuu kahdesta osasta:

• vaiheen II yhden haaran prospektiivinen interventiotutkimus, joka sisältää kaikki tutkimuslääkkeellä hoidetut potilaat;
• havainnollinen prospektiivinen kohorttitutkimus, johon sisältyi kaikki potilaat, jotka on seulottu tutkimuslääkkeen saamisen suhteen, mutta jotka eivät sisälly vaiheen II tutkimukseen.

Potilaat otetaan mukaan "tutkimuksen hyväksymispäivästä" 1 kuukauden ajan. Jokaista potilasta seurataan vähintään 90 päivää COVID19-diagnoosin jälkeen.

Tutkimuksen lopun määritelmä Osallistujan katsotaan suorittaneen tutkimuksen, jos hän on suorittanut viimeisen arvioinnin aikataulussa mainitun menettelyn. Tutkimuksen päättyminen määritellään viimeisen kokeen viimeisen osallistujan Arviointiaikataulussa näkyvän aikataulun mukaisen menettelyn päivämääräksi.

Tutkimusväestö

Määritelmät

COVID-19:n kliininen vakavuus arvioidaan COVID19-diagnoosin yhteydessä, tutkimuslääkehoidon aikana ja hoidon lopussa seuraavien kriteerien mukaisesti (1):

• Lievät potilaat: vain lieviä oireita ilman röntgenkuvauksia
• Keskivaikeat potilaat: heillä on kuumetta, hengitystieoireita ja radiografisia keuhkokuumeen merkkejä
• Vaikeat potilaat: heillä on kuumetta, hengitystieoireita ja radiologisia keuhkokuumeen merkkejä sekä vähintään yksi kolmesta kriteeristä: (1) RR (hengitysnopeus) >30 kertaa/min, (2) happisaturaatio <93 % ympäröivästä ilmasta, (3) ) PaO2/FiO2 (Hapen osapaine/hengitetty happifraktio ) <300 mmHg.
• Kriittiset potilaat: täyttävät yhden kolmesta kriteeristä: (1) hengitysvajaus, joka vaatii invasiivista ventilaatiota, (2) septinen sokki, (3) monielinten vajaatoiminta.

Vakava verenvuoto määritellään ISTH:n (International Society of Thrombosis and Heemostasis) kriteerien mukaan jollakin seuraavista:

• Kuolettava verenvuoto
• Oireellinen verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä, kuten kallonsisäinen, intraspinaalinen, intraokulaarinen, retroperitoneaalinen, nivelensisäinen tai perikardiaalinen tai intramuskulaarinen verenvuoto osastosyndroomalla
• Verenvuoto, joka aiheuttaa hemoglobiinitason laskun 2 g/dl tai enemmän tai joka johtaa kahden tai useamman kokoveren tai punasolujen siirtoon (11).

Hoidot Tutkimuslääkkeen anto ja seuranta

Kaikki tutkimukseen seulotut potilaat saavat tavanomaista tromboen estohoitoa LMWH:lla (pienimolekyylipainoinen hepariini) (esim. enoksapariinia 40 mg/kuukausi). Havainnointikohorttiin kuuluvat potilaat jatkavat tavanomaista tromboen estohoitoa, kun taas interventiotutkimukseen osallistuvat potilaat saavat ihonalaista enoksapariinia yhtenä vuorokautisena annoksena:

• 60 mg kerran päivässä, jos paino on 45-60 kg
• 80 mg päivässä, jos paino on 61-100 kg tai
• 100 mg kerran vuorokaudessa, jos ruumiinpaino on > 100 kg Enoksapariinin käyttö aloitetaan COVID19-diagnoosin ensimmäisenä päivänä ja sitä jatketaan 14 päivää sen jälkeen, kun lähtötason PT (protrombiiniaika), aPTT (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika) ja täydellinen verisolujen määrä on määritetty. ja kreatiniinitasot.

Vakaan tilan saavuttamisen jälkeen (yleensä kolmannen annoksen jälkeen) hepariinitasot mitataan määrittämällä anti-Xa-aktiivisuus verinäytteestä, joka on otettu 4 tuntia aamuinjektion jälkeen. LMWH-annosta voidaan sitten suurentaa tai pienentää kohteena olevan anti-Xa-aktiivisuuden perusteella (0,4-0,6 antiFXa (antitekijä X aktivoitu) UI/ml (kansainvälinen yksikkö/ml) väliannoksilla). Anti-Xa-aktiivisuuden määritys toistetaan viidentenä tai kuudentena päivänä mahdollisen lääkkeen kertymisen seuraamiseksi.

Täydellinen verisolujen määrä otetaan joka toinen päivä hepariinin aiheuttaman trombosytopenian seuraamiseksi.

Pieniannoksiset verihiutaleiden torjunta-aineet sallitaan. Kaikille potilaille otetaan RT-PCR (käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio) nenänielun pyyhkäisynäytteet 7 päivän välein viruksen puhdistuman arvioimiseksi, ja verinäytteitä kerätään lähtötilanteessa ja päivänä 7, ja ne analysoidaan retrospektiivisesti viruskuorman mittaamiseksi.

Seurantatoimenpiteet Potilaita seurataan 90 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen. Seurantatiedot kerätään puhelimitse, potilastietojen ja/tai kliinisten käyntien avulla kliinisen kehityksen mukaisesti.

Tämä on pilottitutkimus, ja ensimmäinen 100 potilaan otos on perustettu vaiheen II yhden käden interventiotutkimukseen. Vaikka tällä hetkellä tarkkoja tietoja ei ole saatavilla, voidaan olettaa, että yhdistetty päätetapahtuma on noin 30 % potilaista, joita hoidetaan tavanomaisella tromboprofylaksiaannolla enoksapariinia. Sen hypoteesin vahvistamiseksi, että kokeellinen hoito voi puolittaa tämän päätepisteen (30 %:sta 15 %:iin), tarvitaan 300 potilasta (200 havainnointikohortissa ja 100 vaiheen II kohortissa; suhde 2:1) ja 80 % teho ja 0,05 bilateraalinen alfavirhe. Kuten edellä mainittiin, ensimmäinen turvallisuusanalyysi suunnitellaan sen jälkeen, kun ensimmäiset 50 potilasta on otettu mukaan interventiotutkimuksen ryhmään, ja sen tekee riippumaton komitea. Saatujen turvallisuutta ja tehokkuutta koskevien tietojen mukaan, käyttämällä kontrollina havainnointikohorttia, suunnitellaan laajaa tutkimusta, jonka suunnittelu on vahvempi.