Enoxaparin hos COVID-19 moderate til alvorlige sykehusinnlagte pasienter (INHIXACOV19)

Studiens generelle mål Å vurdere effekten og sikkerheten til enoksaparin hos innlagte pasienter med moderat til alvorlig COVID-19-infeksjon.

Spesifikke mål Primære endepunkter Å undersøke effekten av enoksaparin for å forbedre det kliniske resultatet for sykehusinnlagte pasienter med moderat til alvorlig COVID-19.

• Alle årsaker i sykehus, 30-dagers og 90-dagers dødelighet.
• Evolusjon av den kliniske alvorlighetsgraden under behandling.
• ICU-innleggelse og lengde på ICU-opphold.
• Lengde på sykehusopphold.

Sekundære endepunkter For å analysere sikkerheten til enoksaparin hos innlagte pasienter med moderat til alvorlig COVID-19.

• Hyppighet av bivirkninger (AE) under behandling, ved slutten av behandlingen (EOT) og 30 dager etter EOT.
• Alvorlighetsgraden av bivirkningene klassifisert i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE). Den verste graden noensinne vil bli vurdert.

For å beskrive hyppigheten og typene av tromboemboliske hendelser blant innlagte pasienter med bekreftet diagnose av COVID-19.

• Forekomst av tromboembolisk hendelse 90 dager etter COVID-19-diagnose.
• Beskrivelse av type, distribusjon og alvorlighetsgrad av tromboemboliske hendelser.

Studiedesign Overordnet design

Studiet består av to deler:

• en fase II en-arm intervensjonell prospektiv studie inkludert alle pasienter behandlet med studiemedisinen;
• en observasjonell prospektiv kohortstudie inkludert alle pasienter screenet for å motta studiemedikamentet, men ikke inkludert i fase II-studien.

Pasienter vil bli registrert fra "dato for studiegodkjenning" i 1 måned. Hver pasient vil bli fulgt opp i minimum 90 dager etter covid19-diagnose.

Definisjon av studieslutt En deltaker anses å ha fullført studien hvis han/hun har fullført den siste planlagte prosedyren vist i vurderingsskjemaet. Slutten av studien er definert som datoen for den siste planlagte prosedyren vist i vurderingsplanen for den siste deltakeren i forsøket.

Studiepopulasjon

Definisjoner

Klinisk alvorlighetsgrad av COVID-19 vil bli vurdert ved diagnosen COVID19, under behandlingen med studiemedikamentet og ved slutten av behandlingen i henhold til følgende kriterier (1):

• Milde pasienter: viser kun milde symptomer uten radiografiske trekk
• Moderate pasienter: har feber, luftveissymptomer og radiografiske tegn på lungebetennelse
• Alvorlige pasienter: har feber, luftveissymptomer og radiografiske tegn på lungebetennelse pluss minst ett av tre kriterier: (1) RR (respirasjonsfrekvens) >30 ganger/min, (2) oksygenmetning <93 % på omgivelsesluft, (3 ) PaO2/FiO2 (Oksigenpartialtrykk/inspirert oksygenfraksjon ) <300 mmHg.
• Kritiske pasienter: oppfyller ett av tre kriterier: (1) respirasjonssvikt som trenger invasiv ventilasjon, (2) septisk sjokk, (3) multippel organsvikt.

Større blødninger vil bli definert i henhold til ISTH-kriteriene (International Society of Thrombosis and Haemostasis) som ett av følgende:

• Dødelig blødning
• Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ, slik som intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, retroperitonealt, intraartikulært eller perikardielt, eller intramuskulært med kompartmentsyndrom
• Blødning som forårsaker et fall i hemoglobinnivået på 2 g/dL eller mer, eller som fører til transfusjon av to eller flere enheter fullblod eller røde blodlegemer (11).

Behandlinger Administrasjon og overvåking av studiemedisin

Alle pasienter som screenes for å bli inkludert i studien vil motta standard tromboprofylakse med LMWH (lavmolekylært heparin) (f.eks. enoksaparin 40 mg/die). Pasienter inkludert i observasjonskohorten vil fortsette på standard tromboprofylakse, mens pasienter inkludert i intervensjonsstudien vil få subkutant enoksaparin i en enkelt daglig dose av:

• 60 mg en gang daglig ved kroppsvekt på 45 til 60 kg
• 80 mg per dag ved vekt fra 61 til 100 kg eller
• 100 mg én gang daglig ved kroppsvekt >100 kg Enoxaparin vil startes den første dagen av COVID19-diagnosen og fortsettes i 14 dager, etter bestemmelse av baseline PT (protrombintid), aPTT (aktivert delvis tromboplastintid), fullstendig blodcelletall og kreatininnivåer.

Etter å ha nådd steady state (vanligvis etter den tredje dosen), vil heparinnivået bli målt med bestemmelse av anti-Xa-aktivitet på en blodprøve tatt 4 timer etter morgeninjeksjonen. LMWH-dosen kan deretter økes eller reduseres på grunnlag av mål-anti-Xa-aktivitet (0,4-0,6 antiFXa (antifaktor X-aktivert) UI/ml (internasjonal enhet/ml) for mellomdoser). Bestemmelsen av anti-Xa-aktivitet vil bli gjentatt på den femte eller sjette dagen for å overvåke eventuell medikamentakkumulering.

Fullstendig blodcelletall vil bli oppnådd annenhver dag for å overvåke for heparinindusert trombocytopeni.

Enkelt lavdose antiblodplatemidler vil være tillatt. Hos alle pasienter vil RT-PCR (revers transkripsjon-polymerasekjedereaksjon) nasofaryngeal vattpinne bli utført hver 7. dag for å vurdere virusclearance og blodprøver vil bli samlet ved baseline og på dag 7 og vil bli retrospektivt analysert for å måle virusmengden.

Oppfølgingsprosedyrer Pasienter vil bli fulgt opp til 90 dager etter oppstart av studiemedikament. Oppfølgingsinformasjon vil bli samlet inn via telefonsamtaler, pasientjournaler og/eller kliniske besøk i henhold til klinisk utvikling.

Dette er en pilotstudie og et innledende utvalg på 100 pasienter for fase II enarms intervensjonsstudie er etablert. Selv om nøyaktige data for øyeblikket ikke er tilgjengelige, kan det antas at det sammensatte endepunktet er rundt 30 % hos pasienter behandlet med standard tromboprofylaksedose av enoksaparin. For å bekrefte hypotesen om at den eksperimentelle behandlingen kan gi en halvering av dette endepunktet (fra 30 % til 15 %), trengs 300 pasienter (200 for observasjonskohorten og 100 for fase II-kohorten; ratio 2:1) med 80 pasienter. % kraft og en 0,05 bilateral alfafeil. Som nevnt ovenfor er det planlagt en første sikkerhetsanalyse etter registrering av de første 50 pasientene i intervensjonsstudiegruppen, og den vil bli utført av en uavhengig komité. I henhold til innhentede sikkerhets- og effektdata, ved bruk av observasjonskohorten som kontroll, planlegges en stor studie med et mer robust design.