Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan för att förhindra återfall i TNBC (ASPRIA)

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftad kvarvarande invasiv bröstcancer, i bröstet och/eller lymfkörtlarna, efter neoadjuvant kemoterapi. I frånvaro av kvarvarande invasiv sjukdom i bröstet måste lymfkörteln innehålla minst 2 mm invasiv sjukdom.

• HER2-negativ i primär tumörförbehandling av lokal patologi bedömd enligt gällande ASCO/CAP-riktlinjer:

  • In situ-hybridisering icke-amplifierad (förhållande mellan HER2 och CEP17 < 2,0 eller genomsnittlig HER2-genkopiatal för enkelsond < 4 signaler/cell), ELLER
  • Immunhistokemi (IHC) 0 eller IHC 1+.
  • OBS: Om mer än ett testresultat är tillgängligt och inte alla resultat uppfyller definitionen av inklusionskriteriet, bör alla resultat diskuteras med huvudutredaren för att fastställa behörighet
• ER- och PR-negativa i primärtumörförbehandling definieras som < 10 % av celler som uttrycker hormonella receptorer via IHC-analys genom lokal laboratoriebedömning.
• Patienter ska ha fått neoadjuvant kemoterapi före bröstoperation.
• Patienterna måste vara inom 4 månader efter avslutad all lokoregional terapi (antingen sista operationen eller sista dosen av strålning, beroende på vilket som är senare). Definitiv bröstkirurgi måste ha utförts och inkluderar lumpektomi eller mastektomi med patologiskt tydliga marginaler (dvs. inget bläck på tumören). För patienter som genomgår lumpektomi måste detta följas av helbröstbestrålning. Definitiv kirurgi inkluderar även axillär kirurgi, antingen vaktpostlymfkörtelbiopsi eller axillär lymfkörteldissektion efter den behandlande kirurgens gottfinnande.
• Bevis på ctDNA i blodprov som samlats in efter fullbordad all lokal och systemisk neoadjuvant terapi (preoperativ kemoterapi, kirurgi och strålning), bekräftad genom central testning. Detektering av eventuella tumörspecifika mutationer (TSM) i provet kommer att anses vara positiva för studieberättigande.
• Samtidig mottagning av benmodifierande medel (bisfosfonater eller rank-ligand-inhibitorer) är tillåtet.
• Förhandsbehandling med en immunkontrollpunktshämmare i neoadjuvant miljö är tillåten.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
• Män och kvinnor, ålder ≥ 18 år

• Adekvat hematologisk och organfunktion definierad av följande:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Antal vita blodkroppar ≥ 2,5 × 109/L (2500/μL)
  • Absolut antal lymfocyter ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (100 000/μL)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL), med eller utan transfusion
  • AST, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN).

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionell ULN med följande undantag:

    • Patienter med känt Gilberts syndrom: serumbilirubinnivå ≤ 3 × institutionell ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x institutionell ULN
  • Kreatininclearance ≥30 ml/min bedömt med Cockcroft-Gaults ekvation
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 × institutionell ULN
  • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
• Kvinnor i fertil ålder (pre-menopausala) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. En kvinna definieras som premenopausal om hon är mindre än 12 månader från senaste menstruationsperioden utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet (läkemedelsinducerad amenorré är inte acceptabelt). Graviditetstest krävs inte hos kvinnor som är kirurgiskt sterila via bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under protokollbehandlingen och i 6 månader efter sista dosen av atezolizumab och 6 månader efter sista dosen av sacituzumab govitecan, beroende på vilket som inträffar senare. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla (se avsnitt 5.6).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Icke-engelsktalande är berättigade att delta men kommer att uteslutas från undersökningar/enkäter om inte deltagaren har en fullmakt tillgänglig för översättning.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med sacituzumab govitekan, irinotekan eller andra topoisomeras I-innehållande antikroppsläkemedelskonjugat när som helst för tidigt stadium av sjukdom.
• Mottagande av adjuvant kemoterapi (all kemoterapi före registrering måste ha skett i preoperativ miljö)
• Tidigare överkänslighet mot atezolizumab eller hjälpämnena i atezolizumab eller sacituzumab govitecan
• Kliniska eller radiografiska bevis på metastaserande sjukdom
• Återstående DCIS eller LCIS enbart utan invasiv cancer ELLER pT0N0i och pT0N1mic kvarvarande sjukdom
• Samtidig inskrivning på en annan terapistudie
• Tidigare behandlingsrelaterad toxicitet måste lösas till ≤ Grad 1 före studieregistrering, med undantag för alopeci och perifer neuropati, före studieinskrivning.
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före påbörjande av studiebehandling Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, aktiv tuberkulos, allvarlig leversjukdom som cirros, aktiv blödningsdiates, okontrollerad typ I eller typ II diabetes mellitus, grad ≥ 2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi eller hyperkalcemi
• Kardiovaskulär sjukdom inklusive: kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV, hjärtinfarkt (
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Aktiv (akut eller kronisk) autoimmun sjukdom av alla slag utom hypotyreos på ett sköldkörtelersättningshormon, celiaki eller välkontrollerad psoriasis, eksem, lichen simplex chronicus eller vitiligo.
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller aktiv gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studiemedlen (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående (> grad 2), kräkningar (> grad 2), diarré (> grad 2), malabsorptionssyndrom eller små tarmresektion).
• Medfödd långt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigerat genom användning av Fridericias formel >480 ms.
• Deltagare som är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-antigen (HepBsAg) eller RNA för hepatit C-virus (HCV) är inte berättigade.
• Historik om tidigare invasiv bröstcancer i båda brösten.
• Deltagare med annan malignitet i anamnesen än bröstcancer är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år före inskrivningen med undantag för patienter med sköldkörtelcancer som definitivt har behandlats utan spridning till regionala lymfkörtlar.
• Behandling med stark stark UGT1A1-hämmare eller inducerare inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under protokollbehandling
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen, inklusive chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner och äggstocksceller från kinesisk hamster eller rekombinanta humana antikroppar

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-tumörnekrosfaktor alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiens gång, med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade. o Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av sacituzumab govitecan och atezolizumab på ett utvecklande foster är okända. Amning ska avbrytas innan studien påbörjas och under en månad efter den sista dosen av sacituzumab govitecan.