Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan om herhaling bij TNBC (ASPRIA) te voorkomen

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde residuele invasieve borstkanker, in de borst en/of lymfeklier(en), na neoadjuvante chemotherapie. Bij afwezigheid van resterende invasieve ziekte in de borst, moet de lymfeklier ten minste 2 mm invasieve ziekte bevatten.

• HER2-negatief bij primaire tumorvoorbehandeling door lokale pathologie beoordeeld volgens de huidige ASCO/CAP-richtlijnen:

  • In situ hybridisatie niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0 of gemiddeld aantal HER2-genkopieën van een enkele sonde < 4 signalen/cel), OF
  • Immunohistochemie (IHC) 0 of IHC 1+.
  • OPMERKING: Als er meer dan één testresultaat beschikbaar is en niet alle resultaten voldoen aan de definitie van het inclusiecriterium, moeten alle resultaten worden besproken met de hoofdonderzoeker om vast te stellen of ze in aanmerking komen.
• ER- en PR-negatief bij primaire tumorvoorbehandeling gedefinieerd als <10% van de cellen die hormonale receptoren tot expressie brengen via IHC-analyse door lokale laboratoriumbeoordeling.
• Patiënten moeten vóór de borstoperatie neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen.
• Patiënten moeten binnen 4 maanden na voltooiing van alle locoregionale therapie zijn (laatste operatie of laatste bestralingsdosis, afhankelijk van wat later is). Definitieve borstoperatie moet zijn uitgevoerd en omvat lumpectomie of mastectomie met pathologisch duidelijke marges (d.w.z. geen inkt op tumor). Voor patiënten die een lumpectomie ondergaan, moet dit worden gevolgd door bestraling van de hele borst. Definitieve chirurgie omvat ook okselchirurgie, hetzij schildwachtklierbiopsie of okselklierdissectie naar goeddunken van de behandelend chirurg.
• Bewijs van ctDNA in bloedmonster afgenomen na voltooiing van alle lokale en systemische neoadjuvante therapie (preoperatieve chemotherapie, chirurgie en bestraling), bevestigd door centrale testen. Detectie van eventuele tumorspecifieke mutaties (TSM's) in het monster wordt als positief beschouwd om in aanmerking te komen voor onderzoek.
• Gelijktijdige toediening van botmodificerende middelen (bisfosfonaten of rang-ligandremmers) is toegestaan.
• Voorafgaande behandeling met een immuuncheckpointremmer in de neoadjuvante setting is toegestaan.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Mannen en vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar

• Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door het volgende:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/μl) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • WBC-telling ≥ 2,5 × 109/L (2500/μL)
  • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/l (500/μl)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (100.000/μl)
  • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9,0 g/dl), met of zonder transfusie
  • AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN).

  • Serumbilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN met de volgende uitzondering:

    • Patiënten met bekend syndroom van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤ 3 × institutionele ULN
  • Serumcreatinine < 1,5 x institutionele ULN
  • Creatinineklaring ≥30 ml/min zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking
  • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 × institutionele ULN
  • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (premenopauzaal) moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Een vrouw wordt als premenopauzaal gedefinieerd als de laatste menstruatie minder dan 12 maanden geleden is en er geen andere oorzaak is dan de menopauze (door medicatie veroorzaakte amenorroe is niet acceptabel). Zwangerschapstest is niet vereist bij vrouwen die chirurgisch steriel zijn via bilaterale salpingoophorectomie of hysterectomie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van de protocolbehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis sacituzumab govitecan, afhankelijk van wat later is. Hormonale anticonceptiva zijn niet acceptabel (zie rubriek 5.6).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Niet-Engelstaligen komen in aanmerking voor deelname, maar worden uitgesloten van enquêtes/vragenlijsten, tenzij de deelnemer een volmacht heeft voor vertaling.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met sacituzumab, govitecan, irinotecan of een topoisomerase I-bevattende antilichaam-geneesmiddelconjugaat op elk moment voor ziekte in een vroeg stadium.
• Ontvangst van adjuvante chemotherapie (alle chemotherapie voorafgaand aan registratie moet hebben plaatsgevonden in de preoperatieve setting)
• Eerdere overgevoeligheid voor atezolizumab of de hulpstoffen van atezolizumab of sacituzumab govitecan
• Klinisch of radiografisch bewijs van metastatische ziekte
• Residuele DCIS of LCIS alleen zonder invasieve kanker OF pT0N0i en pT0N1mic residuele ziekte
• Gelijktijdige inschrijving voor een ander experimenteel therapieonderzoek
• Voorafgaande aan de behandeling gerelateerde toxiciteit moet worden verminderd tot ≤ Graad 1 voorafgaand aan de studie-inschrijving, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie, voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie.
• Bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, actieve tuberculose, ernstige leverziekte zoals cirrose, actieve bloedingsdiathese, ongecontroleerde type I of type II diabetes mellitus, graad ≥ 2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie of hypercalciëmie
• Hart- en vaatziekten waaronder: congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, myocardinfarct (
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Actieve (acute of chronische) auto-immuunziekte van elk type behalve hypothyreoïdie op een schildkliervervangend hormoon, coeliakie of goed onder controle gehouden psoriasis, eczeem, lichen simplex chronicus of vitiligo.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of actieve gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de studiemiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid (> graad 2), braken (> graad 2), diarree (> graad 2), malabsorptiesyndroom of kleine darmresectie).
• Congenitaal lang QT-syndroom of screening QT-interval gecorrigeerd door gebruik van Fridericia's formule >480 ms.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B-antigeen (HepBsAg) of Hepatitis C-virus (HCV) RNA komen niet in aanmerking.
• Geschiedenis van eerdere invasieve borstkanker in beide borsten.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan borstkanker komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij waren voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van patiënten met schildklierkanker die definitief is behandeld zonder uitzaaiing naar regionale lymfeklieren.
• Behandeling met sterke sterke UGT1A1-remmer of -inductor binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de protocolbehandeling
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen, inclusief chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten en eierstokcelproducten van Chinese hamsters of recombinante menselijke antilichamen

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking. o Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van sacituzumab, govitecan en atezolizumab op een zich ontwikkelende foetus onbekend zijn. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat het onderzoek wordt gestart en gedurende één maand na de laatste dosis sacituzumab govitecan.