Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan for å forhindre tilbakefall i TNBC (ASPRIA)

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet gjenværende invasiv brystkreft, i brystet og/eller lymfeknuten(e), etter neoadjuvant kjemoterapi. I fravær av gjenværende invasiv sykdom i brystet, må lymfeknuten inneholde minst 2 mm invasiv sykdom.

• HER2 negativ i primærtumorforbehandling ved lokal patologi vurdert i henhold til gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer:

  • In situ hybridisering ikke-amplifisert (forhold mellom HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkeltprobe gjennomsnittlig HER2-genkopiantall < 4 signaler/celle), ELLER
  • Immunhistokjemi (IHC) 0 eller IHC 1+.
  • MERK: Hvis mer enn ett testresultat er tilgjengelig og ikke alle resultater oppfyller definisjonen av inklusjonskriteriet, bør alle resultater diskuteres med hovedetterforskeren for å fastslå kvalifisering
• ER- og PR-negativ i primærtumorforbehandling definert som < 10 % av celler som uttrykker hormonreseptorer via IHC-analyse ved lokal laboratorievurdering.
• Pasienter må ha fått neoadjuvant kjemoterapi før brystoperasjon.
• Pasienter må være innen 4 måneder etter fullført all lokoregional terapi (enten siste operasjon eller siste dose stråling, avhengig av hva som er senere). Definitiv brystkirurgi må ha blitt utført og inkluderer lumpektomi eller mastektomi med patologisk klare marginer (dvs. ingen blekk på svulsten). For pasienter som gjennomgår lumpektomi, må dette følges av helbrystbestråling. Definitiv kirurgi inkluderer også aksillær kirurgi, enten vaktpostlymfeknutebiopsi eller aksillær lymfeknutedisseksjon etter den behandlende kirurgens skjønn.
• Bevis for ctDNA i blodprøve samlet etter fullføring av all lokal og systemisk neoadjuvant terapi (preoperativ kjemoterapi, kirurgi og stråling), bekreftet ved sentral testing. Påvisning av eventuelle tumorspesifikke mutasjoner (TSM) i prøven vil bli ansett som positive med tanke på studiekvalifisering.
• Samtidig mottak av benmodifiserende midler (bisfosfonater eller rang-ligand-hemmere) er tillatt.
• Forhåndsbehandling med immunsjekkpunkthemmer i neoadjuvant setting er tillatt.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Menn og kvinner, alder ≥ 18 år

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon definert av følgende:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • WBC-antall ≥ 2,5 × 109/L (2500/μL)
  • Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L (100 000/μL)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL), med eller uten transfusjon
  • AST, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN).

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × institusjonell ULN med følgende unntak:

    • Pasienter med kjent Gilbert-syndrom: serumbilirubinnivå ≤ 3 × institusjonell ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x institusjonell ULN
  • Kreatininclearance ≥30 mL/min vurdert av Cockcroft-Gault-ligningen
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 × institusjonell ULN
  • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• Kvinner i fertil alder (premenopausale) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. En kvinne er definert som premenopausal hvis hun er mindre enn 12 måneder fra siste menstruasjon uten annen identifisert årsak enn overgangsalder (medikamentindusert amenoré er ikke akseptabelt). Graviditetstest er ikke nødvendig hos kvinner som er kirurgisk sterile via bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab og 6 måneder etter siste dose sacituzumab govitecan, avhengig av hva som er senere. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable (se pkt. 5.6).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Ikke-engelsktalende er kvalifisert til å delta, men vil bli ekskludert fra undersøkelser/spørreskjemaer med mindre deltakeren har en fullmektig tilgjengelig for oversettelse.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med sacituzumab govitekan, irinotekan eller andre topoisomerase I-holdige antistoff-legemiddelkonjugater når som helst for tidlig sykdom.
• Mottak av adjuvant kjemoterapi (all kjemoterapi før registrering må ha skjedd i preoperativ setting)
• Tidligere overfølsomhet overfor atezolizumab eller hjelpestoffene i atezolizumab eller sacituzumab govitecan
• Klinisk eller radiografisk bevis på metastatisk sykdom
• Residual DCIS eller LCIS alene uten invasiv kreft ELLER pT0N0i og pT0N1mic restsykdom
• Samtidig påmelding til en annen terapistudie
• Tidligere behandlingsrelatert toksisitet må løses til ≤ grad 1 før studieregistrering med unntak av alopecia og perifer nevropati, før studieregistrering.
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom-eksaserbasjon) er kvalifisert for studien.
• Interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, aktiv tuberkulose, alvorlig leversykdom som skrumplever, aktiv blødende diatese, ukontrollert type I eller type II diabetes mellitus, grad ≥ 2 ukontrollert eller ubehandlet hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi eller hyperkalsemi
• Kardiovaskulær sykdom inkludert: kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV, hjerteinfarkt (
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Aktiv (akutt eller kronisk) autoimmun sykdom av enhver type bortsett fra hypotyreose på et thyreoidea-erstatningshormon, cøliaki eller godt kontrollert psoriasis, eksem, lichen simplex chronicus eller vitiligo.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller aktiv gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemidlene (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme (> grad 2), oppkast (> grad 2), diaré (> grad 2), malabsorpsjonssyndrom eller liten tarmreseksjon).
• Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel >480 ms.
• Deltakere som er kjent for å være positive for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-antigen (HepBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV) RNA er ikke kvalifisert.
• Historie om tidligere invasiv brystkreft i begge brystene.
• Deltakere med tidligere malignitet enn brystkreft er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år før innmelding, med unntak av pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen som har blitt definitivt behandlet uten spredning til regionale lymfeknuter.
• Behandling med sterk sterk UGT1A1-hemmer eller induktor innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under protokollbehandling
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer, inkludert kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner og eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering i løpet av studiet, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert. o Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av sacituzumab govitecan og atezolizumab på et foster i utvikling er ukjent. Amming bør avbrytes før start på studien og i én måned etter siste dose sacituzumab govitecan.