Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan pour prévenir la récurrence du TNBC (ASPRIA)

Critère d'intégration:

• Cancer du sein invasif résiduel confirmé pathologiquement, dans le sein et/ou le(s) ganglion(s) lymphatique(s), après une chimiothérapie néoadjuvante. En l'absence de maladie invasive résiduelle dans le sein, le ganglion lymphatique doit contenir au moins 2 mm de maladie invasive.

• HER2 négatif dans le prétraitement de la tumeur primaire par pathologie locale évaluée selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP :

  • Hybridation in situ non amplifiée (rapport de HER2 à CEP17 < 2,0 ou nombre moyen de copies du gène HER2 à sonde unique < 4 signaux/cellule), OU
  • Immunohistochimie (IHC) 0 ou IHC 1+.
  • REMARQUE : Si plus d'un résultat de test est disponible et que tous les résultats ne répondent pas à la définition du critère d'inclusion, tous les résultats doivent être discutés avec le chercheur principal pour établir l'éligibilité.
• ER et PR négatifs dans le prétraitement de la tumeur primaire défini comme < 10 % des cellules exprimant les récepteurs hormonaux via l'analyse IHC par évaluation en laboratoire local.
• Les patientes doivent avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante avant la chirurgie mammaire.
• Les patients doivent être dans les 4 mois suivant la fin de toute la thérapie locorégionale (soit la dernière intervention chirurgicale ou la dernière dose de radiothérapie, selon la dernière éventualité) . Une chirurgie mammaire définitive doit avoir été effectuée et comprend une tumorectomie ou une mastectomie avec des marges pathologiquement claires (c.-à-d. pas d'encre sur la tumeur). Pour les patientes subissant une tumorectomie, celle-ci doit être suivie d'une irradiation du sein entier. La chirurgie définitive comprend également la chirurgie axillaire, soit une biopsie du ganglion sentinelle, soit un curage ganglionnaire axillaire à la discrétion du chirurgien traitant.
• Preuve d'ADNct dans un échantillon de sang prélevé après la fin de tous les traitements néoadjuvants locaux et systémiques (chimiothérapie préopératoire, chirurgie et radiothérapie), confirmé par des tests centraux. La détection de toute mutation spécifique de tumeur (TSM) dans l'échantillon sera considérée comme positive aux fins de l'éligibilité à l'étude.
• La réception simultanée d'agents de modification osseuse (bisphosphonates ou inhibiteurs de ligands de rang) est autorisée.
• Un traitement préalable par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire en situation néoadjuvante est autorisé.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Hommes et femmes, âge ≥ 18 ans

• Fonction hématologique et organique adéquate définie par les éléments suivants :

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de globules blancs ≥ 2,5 × 109/L (2 500/μL)
  • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (100 000/μL)
  • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9,0 g/dL), avec ou sans transfusion
  • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle à l'exception suivante :

    • Patients atteints du syndrome de Gilbert connu : taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique < 1,5 x LSN institutionnelle
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, évaluée par l'équation de Cockcroft-Gault
  • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
  • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Les femmes en âge de procréer (pré-ménopausées) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Une femme est définie comme préménopausée si elle est à moins de 12 mois de la dernière période menstruelle sans cause identifiée autre que la ménopause (l'aménorrhée médicamenteuse n'est pas acceptable). Le test de grossesse n'est pas requis chez les femmes stériles chirurgicalement par salpingoovariectomie bilatérale ou hystérectomie.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de sacituzumab govitecan, selon la dernière éventualité. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables (voir rubrique 5.6).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les non-anglophones sont éligibles pour participer mais seront exclus des enquêtes/questionnaires à moins que le participant n'ait une procuration disponible pour la traduction.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par sacituzumab govitecan, irinotécan ou tout conjugué anticorps-médicament contenant de la topoisomérase I à tout moment pour la maladie à un stade précoce.
• Réception d'une chimiothérapie adjuvante (toute la chimiothérapie avant l'inscription doit avoir eu lieu dans le cadre préopératoire)
• Hypersensibilité antérieure à l'atezolizumab ou aux excipients de l'atezolizumab ou du sacituzumab govitecan
• Preuve clinique ou radiographique d'une maladie métastatique
• CCIS résiduel ou CLIS seul sans cancer invasif OU maladie résiduelle pT0N0i et pT0N1mic
• Inscription simultanée à un autre essai thérapeutique expérimental
• La toxicité liée au traitement antérieur doit être résolue à ≤ Grade 1 avant l'inscription à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique, avant l'inscription à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Maladie intercurrente, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, tuberculose active, maladie hépatique grave telle que cirrhose, diathèse hémorragique active, diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé, hypercholestérolémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2, hypertriglycéridémie ou hypercalcémie
• Maladie cardiovasculaire, y compris : insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde (
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Maladie auto-immune active (aiguë ou chronique) de tout type sauf hypothyroïdie sous hormone de remplacement de la thyroïde, maladie cœliaque ou psoriasis bien contrôlé, eczéma, lichen simplex chronique ou vitiligo.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale active pouvant altérer de manière significative l'absorption des agents de l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées (> grade 2), vomissements (> grade 2), diarrhée (> grade 2), syndrome de malabsorption ou petit résection intestinale).
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT de dépistage corrigé par l'utilisation de la formule de Fridericia > 480 ms.
• Les participants connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de l'hépatite B (HepBsAg) ou l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont pas éligibles.
• Antécédents de cancer du sein invasif dans l'un ou l'autre sein.
• Les participants ayant des antécédents de malignité autre que le cancer du sein sont éligibles s'ils n'ont pas eu de maladie pendant au moins 5 ans avant l'inscription, à l'exception des patients atteints d'un cancer de la thyroïde qui a été définitivement traité sans propagation aux ganglions lymphatiques régionaux.
• Traitement avec un puissant inhibiteur ou inducteur puissant de l'UGT1A1 dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le protocole de traitement
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients, y compris les anticorps chimériques ou humanisés ou les protéines de fusion et les produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou les anticorps humains recombinants

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours de l'étude, avec les exceptions suivantes:

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles. o Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du sacituzumab govitecan et de l'atezolizumab sur un fœtus en développement sont inconnus. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude et pendant un mois après la dernière dose de sacituzumab govitecan.