Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan w zapobieganiu nawrotom w TNBC (ASPRIA)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony patologicznie resztkowy inwazyjny rak piersi w piersi i/lub węzłach chłonnych po chemioterapii neoadiuwantowej. W przypadku braku resztkowej choroby inwazyjnej w piersi węzeł chłonny musi zawierać co najmniej 2 mm choroby inwazyjnej.

• HER2-ujemny w leczeniu wstępnym guza pierwotnego na podstawie patologii miejscowej ocenianej zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP:

  • Hybrydyzacja in situ bez amplifikacji (stosunek HER2 do CEP17 < 2,0 lub średnia liczba kopii genu HER2 pojedynczej sondy < 4 sygnały/komórkę), LUB
  • Immunohistochemia (IHC) 0 lub IHC 1+.
  • UWAGA: Jeśli dostępny jest więcej niż jeden wynik testu i nie wszystkie spełniają kryteria włączenia, wszystkie wyniki należy omówić z głównym badaczem w celu ustalenia, czy kwalifikują się one do badania.
• ER i PR ujemny we wstępnym leczeniu guza pierwotnego zdefiniowany jako < 10% komórek wykazujących ekspresję receptorów hormonalnych na podstawie analizy IHC na podstawie lokalnej oceny laboratoryjnej.
• Przed operacją piersi pacjentki musiały otrzymać chemioterapię neoadjuwantową.
• Pacjenci muszą być w ciągu 4 miesięcy od zakończenia całej terapii lokoregionalnej (ostatniej operacji lub ostatniej dawki promieniowania, w zależności od tego, co nastąpi później). Musi być przeprowadzona ostateczna operacja piersi, obejmująca lumpektomię lub mastektomię z patologicznie czystymi marginesami (tj. brak tuszu na guzie). W przypadku pacjentek poddawanych lumpektomii, po tym musi nastąpić napromieniowanie całej piersi. Ostateczna operacja obejmuje również operację pachową, biopsję węzła wartowniczego lub wycięcie węzłów chłonnych pachowych według uznania prowadzącego chirurga.
• Obecność ctDNA w próbce krwi pobranej po zakończeniu wszystkich miejscowych i ogólnoustrojowych terapii neoadjuwantowych (przedoperacyjna chemioterapia, operacja i radioterapia), potwierdzona badaniami centralnymi. Wykrycie jakichkolwiek specyficznych mutacji nowotworowych (TSM) w próbce zostanie uznane za pozytywne dla celów zakwalifikowania do badania.
• Dozwolone jest jednoczesne przyjmowanie środków modyfikujących kość (bisfosfonianów lub inhibitorów liganda rangi).
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego w ramach leczenia neoadiuwantowego.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Mężczyźni i kobiety, wiek ≥ 18 lat

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona przez:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/μl) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba białych krwinek ≥ 2,5 × 109/l (2500/μl)
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l (500/μl)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (100 000/μl)
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9,0 g/dl), z transfuzją lub bez
  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) w placówce.

  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × ULN w placówce z następującym wyjątkiem:

    • Pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 × ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x ULN w placówce
  • Klirens kreatyniny ≥30 ml/min oceniany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
  • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 × ULN w placówce
  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Kobiety w wieku rozrodczym (przed menopauzą) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobietę definiuje się jako przedmenopauzalną, jeśli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza (niedopuszczalny jest brak miesiączki wywołany lekami). Test ciążowy nie jest wymagany u kobiet, które są chirurgicznie bezpłodne po obustronnym wycięciu jajowodu lub histerektomii.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania protokołu leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce sacituzumabu govitecan, w zależności od tego, co nastąpi później. Hormonalne środki antykoncepcyjne są niedopuszczalne (patrz punkt 5.6).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Osoby nie mówiące po angielsku są uprawnione do udziału, ale zostaną wykluczone z ankiet/kwestionariuszy, chyba że uczestnik ma pełnomocnika dostępnego do tłumaczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie sacytuzumabem govitekanem, irynotekanem lub jakimkolwiek koniugatem przeciwciało-lek zawierającym topoizomerazę I w dowolnym momencie we wczesnym stadium choroby.
• Odbiór chemioterapii adjuwantowej (cała chemioterapia przed rejestracją musi mieć miejsce w okresie przedoperacyjnym)
• Wcześniejsza nadwrażliwość na atezolizumab lub substancje pomocnicze atezolizumabu lub sacituzumabu govitecan
• Kliniczne lub radiologiczne dowody choroby przerzutowej
• Sam resztkowy DCIS lub LCIS bez raka inwazyjnego LUB choroba resztkowa pT0N0i i pT0N1mic
• Równoczesna rejestracja do innego eksperymentalnego badania terapeutycznego
• Przed włączeniem do badania toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem musi zostać rozwiązana do stopnia ≤ 1., z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej, przed włączeniem do badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania.
• Choroby współistniejące, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, czynna gruźlica, ciężka choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, czynna skaza krwotoczna, niekontrolowana cukrzyca typu I lub typu II, niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia stopnia ≥ 2, hipertrójglicerydemia lub hiperkalcemia
• Choroby sercowo-naczyniowe, w tym: zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, zawał mięśnia sercowego (
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Aktywna (ostra lub przewlekła) choroba autoimmunologiczna dowolnego typu z wyjątkiem niedoczynności tarczycy na hormon zastępczy, celiakia lub dobrze kontrolowana łuszczyca, egzema, liszaj pospolity przewlekły lub bielactwo.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub czynna choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych środków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności (> stopnia 2), wymioty (> stopnia 2), biegunka (> stopnia 2), zespół złego wchłaniania lub małe resekcja jelita).
• Wrodzony zespół długiego QT lub przesiewowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia >480 ms.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że mają pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) nie kwalifikują się.
• Historia wcześniejszego inwazyjnego raka piersi w obu piersiach.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy inny niż rak piersi, kwalifikują się, jeśli byli wolni od choroby przez co najmniej 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem pacjentów z rakiem tarczycy, który został ostatecznie wyleczony bez rozsiewu do regionalnych węzłów chłonnych.
• Leczenie silnym silnym inhibitorem lub induktorem UGT1A1 w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia zgodnego z protokołem
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne i produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub rekombinowane ludzkie przeciwciała

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w trakcie studiów, z następującymi wyjątkami:

  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast). o Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ sacituzumabu govitecan i atezolizumabu na rozwijający się płód jest nieznany. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem badania i przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki sacituzumabu govitecan.