Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan per prevenire le recidive nel TNBC (ASPRIA)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario invasivo residuo confermato patologicamente, nella mammella e/o nei linfonodi, dopo chemioterapia neoadiuvante. In assenza di malattia invasiva residua nella mammella, il linfonodo deve contenere almeno 2 mm di malattia invasiva.

• HER2 negativo nel pretrattamento del tumore primario per patologia locale valutata secondo le attuali linee guida ASCO/CAP:

  • Ibridazione in situ non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a singola sonda < 4 segnali/cellula), OPPURE
  • Immunoistochimica (IHC) 0 o IHC 1+.
  • NOTA: se è disponibile più di un risultato del test e non tutti i risultati soddisfano la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il ricercatore principale per stabilire l'idoneità
• ER e PR negativi nel pretrattamento del tumore primario definito come <10% di cellule che esprimono recettori ormonali tramite analisi IHC mediante valutazione del laboratorio locale.
• I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico al seno.
• I pazienti devono essere entro 4 mesi dal completamento di tutta la terapia locoregionale (ultimo intervento chirurgico o ultima dose di radiazioni, se successiva). Deve essere stato eseguito un intervento chirurgico definitivo al seno e comprende la lumpectomia o la mastectomia con margini patologicamente chiari (es. nessun inchiostro sul tumore). Per i pazienti sottoposti a lumpectomia, questa deve essere seguita dall'irradiazione dell'intero seno. La chirurgia definitiva comprende anche la chirurgia ascellare, biopsia del linfonodo sentinella o dissezione del linfonodo ascellare a discrezione del chirurgo curante.
• Evidenza di ctDNA nel campione di sangue raccolto dopo il completamento di tutta la terapia neoadiuvante locale e sistemica (chemioterapia preoperatoria, chirurgia e radioterapia), confermata da test centrali. Il rilevamento di eventuali mutazioni specifiche del tumore (TSM) all'interno del campione sarà considerato positivo ai fini dell'ammissibilità allo studio.
• È consentita la somministrazione concomitante di agenti che modificano l'osso (bifosfonati o inibitori dei ligandi di rango).
• È consentito un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario in ambito neoadiuvante.
• ECOG Performance Status di 0 o 1
• Uomini e donne, età ≥ 18 anni

• Adeguata funzione ematologica e d'organo definita da quanto segue:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta leucocitaria ≥ 2,5 × 109/L (2500/μL)
  • Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (100.000/μL)
  • Emoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL), con o senza trasfusione
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN).

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale con la seguente eccezione:

    • Pazienti con sindrome di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica < 1,5 x ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina ≥30 ml/min come valutato dall'equazione di Cockcroft-Gault
  • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN istituzionale
  • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Le donne in età fertile (pre-menopausa) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. Una donna è definita in premenopausa se sono trascorsi meno di 12 mesi dall'ultimo periodo mestruale senza una causa identificata diversa dalla menopausa (l'amenorrea indotta da farmaci non è accettabile). Il test di gravidanza non è richiesto nelle donne chirurgicamente sterili tramite salpingoooforectomia bilaterale o isterectomia.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del protocollo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di sacituzumab govitecan, se successiva. I contraccettivi ormonali non sono accettabili (vedere paragrafo 5.6).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Possono partecipare coloro che non parlano inglese, ma saranno esclusi dai sondaggi/questionari a meno che il partecipante non disponga di un proxy disponibile per la traduzione.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con sacituzumab govitecan, irinotecan o qualsiasi coniugato anticorpo-farmaco contenente topoisomerasi I in qualsiasi momento per la malattia in stadio iniziale.
• Ricezione di chemioterapia adiuvante (tutta la chemioterapia prima della registrazione deve essere avvenuta nel contesto preoperatorio)
• Precedente ipersensibilità ad atezolizumab o agli eccipienti di atezolizumab o sacituzumab govitecan
• Evidenza clinica o radiografica di malattia metastatica
• DCIS residuo o LCIS da solo senza tumore invasivo OPPURE malattia residua pT0N0i e pT0N1mica
• Iscrizione concomitante a un'altra sperimentazione terapeutica sperimentale
• La tossicità correlata al trattamento precedente deve essere risolta a ≤ Grado 1 prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica, prima dell'arruolamento nello studio.
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
• Malattie intercorrenti incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica, tubercolosi attiva, malattia epatica grave come cirrosi, diatesi emorragica attiva, diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato, ipercolesterolemia non controllata o non trattata di grado ≥ 2, ipertrigliceridemia o ipercalcemia
• Malattie cardiovascolari tra cui: insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio (
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Malattia autoimmune attiva (acuta o cronica) di qualsiasi tipo eccetto ipotiroidismo su un ormone sostitutivo della tiroide, celiachia o psoriasi ben controllata, eczema, lichen simplex cronico o vitiligine.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale attiva che può alterare in modo significativo l'assorbimento degli agenti in studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata (> grado 2), vomito (> grado 2), diarrea (> grado 2), sindrome da malassorbimento o piccolo resezione intestinale).
• Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto mediante l'uso della formula di Fridericia >480 ms.
• I partecipanti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), all'antigene dell'epatite B (HepBsAg) o all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non sono idonei.
• Storia di precedente carcinoma mammario invasivo in entrambi i seni.
• I partecipanti con anamnesi di precedente tumore maligno diverso dal carcinoma mammario sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione dei pazienti con carcinoma tiroideo che è stato trattato in modo definitivo senza diffusione ai linfonodi regionali.
• Trattamento con inibitore o induttore forte dell'UGT1A1 entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento del protocollo
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti, inclusi anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione e prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o anticorpi umani ricombinanti

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso di studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei. o I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di sacituzumab govitecan e atezolizumab su un feto in via di sviluppo non sono noti. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio e per un mese dopo l'ultima dose di sacituzumab govitecan.