Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan a TNBC (ASPRIA) kiújulásának megelőzésére

Bevételi kritériumok:

• Patológiailag igazolt reziduális invazív emlőrák az emlőben és/vagy nyirokcsomó(k)ban, neoadjuváns kemoterápia után. Maradék invazív betegség hiányában az emlőben a nyirokcsomónak legalább 2 mm-es invazív betegséget kell tartalmaznia.

• HER2 negatív primer tumor előkezelésben helyi patológiával, a jelenlegi ASCO/CAP irányelvek szerint értékelve:

  • Nem amplifikált in situ hibridizáció (a HER2 és a CEP17 aránya < 2,0 vagy egyetlen próba átlagos HER2 gén kópiaszáma < 4 jel/sejt), VAGY
  • Immunhisztokémia (IHC) 0 vagy IHC 1+.
  • MEGJEGYZÉS: Ha egynél több vizsgálati eredmény áll rendelkezésre, és nem minden eredmény felel meg a felvételi kritérium meghatározásának, minden eredményt meg kell beszélni a vezető kutatóval az alkalmasság megállapítása érdekében.
• ER és PR negatív primer tumor előkezelésben, ha a hormonális receptorokat expresszáló sejtek < 10%-a helyi laboratóriumi értékelés alapján IHC analízissel kimutatható.
• A betegeknek neoadjuváns kemoterápiában kell részesülniük az emlőműtét előtt.
• A betegeknek az összes lokoregionális terápia befejezését követő 4 hónapon belül kell lenniük (akár az utolsó műtét, akár az utolsó sugárdózis, attól függően, hogy melyik következik be). Végleges emlőműtétet kell végezni, amely magában foglalja a lumpectomiát vagy a mastectomiát kórosan tiszta szélekkel (pl. nincs tinta a daganaton). A lumpectomián átesett betegeknél ezt a teljes mell besugárzásának kell követnie. A végleges műtét magában foglalja a hónaljműtétet is, vagy az őrszem nyirokcsomó-biopsziát, vagy a hónalj nyirokcsomó-disszekcióját, a kezelő sebész döntése alapján.
• A ctDNS bizonyítéka az összes helyi és szisztémás neoadjuváns terápia (preoperatív kemoterápia, műtét és sugárkezelés) befejezése után gyűjtött vérmintában, amelyet központi vizsgálat igazolt. Bármely tumorspecifikus mutáció (TSM) kimutatása a mintán belül pozitívnak minősül a vizsgálatra való alkalmasság szempontjából.
• Csontmódosító szerek (biszfoszfonátok vagy rang-ligandum inhibitorok) egyidejű bevétele megengedett.
• Előzetes immunkontroll-gátlóval végzett kezelés neoadjuváns környezetben megengedett.
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Férfiak és nők, életkor ≥ 18 év

• A megfelelő hematológiai és szervi működést a következők határozzák meg:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
  • WBC-szám ≥ 2,5 × 109/L (2500/μl)
  • Abszolút limfocitaszám ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L (100 000/μL)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9,0 g/dl), transzfúzióval vagy anélkül
  • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × a normál intézményi felső határérték (ULN).

  • A szérum bilirubin értéke ≤ 1,5 × intézményi felső határérték, a következő kivétellel:

    • Ismert Gilbert-szindrómás betegek: szérum bilirubinszint ≤ 3 × intézményi ULN
  • Szérum kreatinin < 1,5 x intézményi felső határ
  • Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján
  • Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: INR vagy aPTT ≤ 1,5 × intézményi ULN
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
• Fogamzóképes korú (menopauza előtti) nőknek negatív terhességi szérum- vagy vizeletvizsgálatot kell végezniük a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. Egy nőt premenopauzálisnak tekintenek, ha az utolsó menstruáció óta kevesebb, mint 12 hónap telt el, és a menopauzán kívül nincs más azonosított ok (a gyógyszeres amenorrhoea nem elfogadható). Nem szükséges terhességi tesztet végezni olyan nőknél, akik műtétileg sterilek kétoldali salpingooophorectomiával vagy méheltávolítással.
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a protokoll-kezelés időtartama alatt, valamint az utolsó atezolizumab adag után 6 hónapig és a sacituzumab govitecan utolsó adagját követő 6 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be. A hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók (lásd 5.6 pont).
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Az angolul nem beszélők jogosultak a részvételre, de kizárják őket a felmérésekből/kérdőívekből, kivéve, ha a résztvevőnek van meghatalmazottja a fordításhoz.

Kizárási kritériumok:

• A sacituzumab govitekánnal, irinotekánnal vagy bármely topoizomeráz I-t tartalmazó antitest-gyógyszer konjugátummal végzett előzetes kezelés bármikor a betegség korai stádiumában.
• Adjuváns kemoterápia átvétele (a regisztráció előtt minden kemoterápiát a műtét előtti körülmények között kellett elvégezni)
• Az atezolizumabbal vagy az atezolizumab vagy a sacituzumab govitecan segédanyagaival szembeni korábbi túlérzékenység
• A metasztatikus betegség klinikai vagy radiográfiai bizonyítéka
• Maradék DCIS vagy LCIS önmagában invazív rák nélkül VAGY pT0N0i és pT0N1mic reziduális betegség
• Egyidejű felvétel egy másik vizsgáló terápiás kísérletbe
• A korábbi kezeléssel összefüggő toxicitást ≤ 1-es fokozatra kell rendezni a vizsgálatba való felvétel előtt, az alopecia és a perifériás neuropátia kivételével, a vizsgálatba való felvétel előtt.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő
• Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül A profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek részt vehetnek a vizsgálatban.
• Egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás terápiát igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, aktív tuberkulózis, súlyos májbetegség, például cirrhosis, aktív vérzéses diathesis, kontrollálatlan I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus, ≥ 2-es fokozatú, nem kontrollált vagy kezeletlen hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia vagy hiperkalcémia
• Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve: a New York Heart Association III. vagy IV. osztályának pangásos szívelégtelenségét, szívinfarktus
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás jele a mellkasi számítógépes tomográfiás vizsgálaton. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Bármilyen típusú aktív (akut vagy krónikus) autoimmun betegség, kivéve a pajzsmirigy-pótló hormon által okozott hypothyreosis, a cöliákia vagy a jól kontrollált pikkelysömör, ekcéma, lichen simplex chronicus vagy vitiligo.
• A gasztrointesztinális működés károsodása vagy aktív gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált szerek felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger (> 2. fokozat), hányás (> 2. fokozat), hasmenés (> 2. fokozat), felszívódási zavar szindróma vagy kismértékű bél reszekció).
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy szűrési QT-intervallum a Fridericia-képlet alkalmazásával korrigálva >480 ms.
• Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy pozitívak a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B antigén (HepBsAg) vagy a hepatitis C vírus (HCV) RNS-ére, nem jogosultak.
• Korábbi invazív emlőrák bármelyik emlőben.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében az emlőrákon kívüli rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy a felvételük előtt legalább 5 évig betegségtől mentesek legyenek, kivéve azokat a pajzsmirigyrákos betegeket, akiket véglegesen kezeltek anélkül, hogy a regionális nyirokcsomókba átterjedt volna.
• Kezelés erős, erős UGT1A1 inhibitorral vagy induktorral 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a protokollos kezelés alatt
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy bármely segédanyagával szemben, beleértve a kiméra vagy humanizált antitesteket vagy fúziós fehérjéket és a kínai hörcsög petefészek sejttermékeit vagy rekombináns humán antitesteit

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és antitumor nekrózis faktor alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során, az alábbi kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. kontrasztallergia esetén 48 órás kortikoszteroid kezelést kaptak). o A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizon), krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére kaptak.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a sacituzumab govitecan és az atezolizumab hatása a fejlődő magzatra nem ismert. A szoptatást fel kell függeszteni a vizsgálat megkezdése előtt és egy hónapig a sacituzumab govitecan utolsó adagját követően.