Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan zur Verhinderung des Wiederauftretens von TNBC (ASPRIA)

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter invasiver Brustkrebs in der Brust und/oder in den Lymphknoten nach neoadjuvanter Chemotherapie. In Abwesenheit einer verbleibenden invasiven Erkrankung in der Brust muss der Lymphknoten mindestens 2 mm invasive Erkrankung enthalten.

• HER2-negativ bei Primärtumor-Vorbehandlung durch lokale Pathologie, bewertet gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien:

  • Nichtamplifizierte In-situ-Hybridisierung (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche HER2-Genkopienzahl einer einzelnen Sonde < 4 Signale/Zelle), ODER
  • Immunhistochemie (IHC) 0 oder IHC 1+.
  • HINWEIS: Wenn mehr als ein Testergebnis verfügbar ist und nicht alle Ergebnisse die Definition des Einschlusskriteriums erfüllen, sollten alle Ergebnisse mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden, um die Eignung festzustellen
• ER- und PR-negativ in der Vorbehandlung des Primärtumors, definiert als < 10 % der Zellen, die Hormonrezeptoren exprimieren, mittels IHC-Analyse durch lokale Laborbeurteilung.
• Die Patientinnen müssen vor der Brustoperation eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben.
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Monaten nach Abschluss aller lokoregionären Therapien sein (entweder letzte Operation oder letzte Strahlendosis, je nachdem, was später eintritt). Eine definitive Brustoperation muss durchgeführt worden sein und umfasst eine Lumpektomie oder Mastektomie mit pathologisch klaren Rändern (d. h. keine Tinte auf Tumor). Bei Patientinnen, die sich einer Lumpektomie unterziehen, muss darauf eine Ganzbrustbestrahlung folgen. Die endgültige Operation umfasst auch eine axilläre Operation, entweder eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder eine axilläre Lymphknotendissektion nach Ermessen des behandelnden Chirurgen.
• Nachweis von ctDNA in Blutproben, die nach Abschluss aller lokalen und systemischen neoadjuvanten Therapien (präoperative Chemotherapie, Operation und Bestrahlung) entnommen wurden, bestätigt durch zentrale Tests. Der Nachweis von tumorspezifischen Mutationen (TSMs) in der Probe wird im Hinblick auf die Eignung für die Studie als positiv gewertet.
• Die gleichzeitige Einnahme von knochenmodifizierenden Mitteln (Bisphosphonate oder Rangliganden-Inhibitoren) ist erlaubt.
• Eine neoadjuvante Vorbehandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor ist zulässig.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Männer und Frauen, Alter ≥ 18 Jahre

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch Folgendes:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
  • Leukozytenzahl ≥ 2,5 × 109/l (2500/μl)
  • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l (500/μl)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (100.000/μl)
  • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9,0 g/dl), mit oder ohne Transfusion
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN mit folgender Ausnahme:

    • Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 × institutioneller ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung
  • Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 × institutionelle ULN
  • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (prämenopausal) muss innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Eine Frau wird als prämenopausal definiert, wenn sie weniger als 12 Monate von der letzten Menstruation entfernt ist und keine andere Ursache als die Menopause identifiziert wurde (medikamenteninduzierte Amenorrhoe ist nicht akzeptabel). Ein Schwangerschaftstest ist bei Frauen, die durch bilaterale Salpingoophorektomie oder Hysterektomie chirurgisch steril sind, nicht erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Protokollbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und 6 Monate nach der letzten Dosis von Sacituzumab Govitecan, je nachdem, was später eintritt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Hormonelle Kontrazeptiva sind nicht akzeptabel (siehe Abschnitt 5.6).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Personen, die nicht Englisch sprechen, sind zur Teilnahme berechtigt, werden jedoch von Umfragen/Fragebögen ausgeschlossen, es sei denn, der Teilnehmer hat einen Bevollmächtigten für die Übersetzung zur Verfügung.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Sacituzumab, Govitecan, Irinotecan oder anderen Topoisomerase-I-haltigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu einem beliebigen Zeitpunkt im Frühstadium der Erkrankung.
• Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie (alle Chemotherapien vor der Registrierung müssen im präoperativen Setting stattgefunden haben)
• Frühere Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder die sonstigen Bestandteile von Atezolizumab oder Sacituzumab Govitecan
• Klinischer oder radiologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung
• Rest-DCIS oder LCIS allein ohne invasiven Krebs ODER pT0N0i- und pT0N1mic-Resterkrankung
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere Prüftherapiestudie
• Eine frühere behandlungsbedingte Toxizität muss vor der Aufnahme in die Studie auf ≤ Grad 1 behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, vor der Aufnahme in die Studie.
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, aktive Tuberkulose, schwere Lebererkrankung wie Zirrhose, aktive Blutungsdiathese, unkontrollierter Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie Grad ≥ 2, Hypertriglyzeridämie oder Hyperkalzämie
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich: dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt (
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive (akute oder chronische) Autoimmunerkrankung jeglicher Art außer Hypothyreose bei einem Schilddrüsen-Ersatzhormon, Zöliakie oder gut kontrollierter Psoriasis, Ekzem, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder aktive Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienwirkstoffe erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit (> Grad 2), Erbrechen (> Grad 2), Durchfall (> Grad 2), Malabsorptionssyndrom oder klein Darmresektion).
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall korrigiert durch Anwendung der Fridericia-Formel >480 ms.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Antigen (HepBsAg) oder die RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte von früherem invasivem Brustkrebs in beiden Brüsten.
• Teilnehmer mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte als Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor der Einschreibung mindestens 5 Jahre lang krankheitsfrei waren, mit Ausnahme von Patienten mit Schilddrüsenkrebs, der endgültig behandelt wurde, ohne sich auf regionale Lymphknoten auszubreiten.
• Behandlung mit starkem starkem UGT1A1-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn des Studienmedikaments.
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Protokollbehandlung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe, einschließlich chimärer oder humanisierter Antikörper oder Fusionsproteine ​​und Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder rekombinante menschliche Antikörper

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während des Studiums, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. o Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Sacituzumab, Govitecan und Atezolizumab auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt sind. Das Stillen sollte vor Beginn der Studie und für einen Monat nach der letzten Dosis von Sacituzumab Govitecan unterbrochen werden.