Atezolizumab + sacituzumab Govitecan k prevenci recidivy u TNBC (ASPRIA)

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený reziduální invazivní karcinom prsu v prsu a/nebo lymfatických uzlinách po neoadjuvantní chemoterapii. Při absenci reziduálního invazivního onemocnění v prsu musí lymfatické uzliny obsahovat alespoň 2 mm invazivního onemocnění.

• HER2 negativní při předléčení primárního nádoru lokální patologií hodnocenou podle současných doporučení ASCO/CAP:

  • In situ hybridizace neamplifikovaná (poměr HER2 k CEP17 < 2,0 nebo průměrný počet kopií genu HER2 jedné sondy < 4 signály/buňku), NEBO
  • Imunohistochemie (IHC) 0 nebo IHC 1+.
  • POZNÁMKA: Pokud je k dispozici více než jeden výsledek testu a ne všechny výsledky splňují definici kritéria pro zařazení, měly by být všechny výsledky prodiskutovány s hlavním zkoušejícím, aby se stanovila způsobilost
• ER a PR negativní v předléčení primárního nádoru definovaného jako < 10 % buněk exprimujících hormonální receptory prostřednictvím IHC analýzy místním laboratorním hodnocením.
• Pacientky musí před operací prsu podstoupit neoadjuvantní chemoterapii.
• Pacienti musí být do 4 měsíců od dokončení veškeré lokoregionální terapie (buď poslední operace nebo poslední dávka záření, podle toho, co nastane později). Musí být provedena definitivní operace prsu, která zahrnuje lumpektomii nebo mastektomii s patologicky čistými okraji (tj. žádný inkoust na nádoru). U pacientek podstupujících lumpektomii musí následovat ozáření celého prsu. Definitivní operace zahrnuje také axilární operaci, buď biopsii sentinelové lymfatické uzliny nebo disekci axilární lymfatické uzliny podle uvážení ošetřujícího chirurga.
• Důkaz ctDNA ve vzorku krve odebraném po ukončení veškeré lokální a systémové neoadjuvantní terapie (předoperační chemoterapie, operace a ozařování), potvrzený centrálním testováním. Detekce jakýchkoli nádorově specifických mutací (TSM) ve vzorku bude považována za pozitivní pro účely způsobilosti ke studii.
• Současné podávání látek modifikujících kost (bisfosfonáty nebo inhibitory rank-ligand) je povoleno.
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu v neoadjuvantní léčbě je povolena.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Muži a ženy, věk ≥ 18 let

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následovně:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet bílých krvinek ≥ 2,5 × 109/l (2500/μl)
  • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l (500/μl)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (100 000/μL)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9,0 g/dl), s transfuzí nebo bez ní
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN).

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální ULN s následující výjimkou:

    • Pacienti se známým Gilbertovým syndromem: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 × ústavní ULN
  • Sérový kreatinin < 1,5 x ústavní ULN
  • Clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
  • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ústavní ULN
  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Ženy ve fertilním věku (premenopauzální) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby. Žena je definována jako premenopauzální, pokud je méně než 12 měsíců od poslední menstruace bez jiné identifikované příčiny než menopauzy (amenorea vyvolaná léky není přijatelná). Těhotenský test není vyžadován u žen, které jsou chirurgicky sterilní prostřednictvím bilaterální salpingoooforektomie nebo hysterektomie.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání protokolární léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce sacituzumab govitekanu, podle toho, co nastane později. Hormonální antikoncepce není přijatelná (viz bod 5.6).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Neanglicky mluvící se mohou zúčastnit, ale budou vyloučeni z průzkumů/dotazníků, pokud účastník nemá k dispozici zástupce pro překlad.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba sacituzumab govitekanem, irinotekanem nebo jakýmikoli konjugáty protilátka-lék obsahující topoizomerázu I kdykoli pro časné stadium onemocnění.
• Příjem adjuvantní chemoterapie (veškerá chemoterapie před registrací musí proběhnout v předoperačním nastavení)
• Předchozí hypersenzitivita na atezolizumab nebo pomocné látky atezolizumabu nebo sacituzumab govitekanu
• Klinický nebo rentgenový průkaz metastatického onemocnění
• Reziduální DCIS nebo LCIS samotný bez invazivní rakoviny NEBO pT0N0i a pT0N1mic reziduální nemoc
• Souběžné zařazení do další výzkumné terapeutické studie
• Před zařazením do studie musí být toxicita související s předchozí léčbou vyřešena na ≤ stupeň 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie, před zařazením do studie.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, aktivní tuberkulóza, závažné onemocnění jater, jako je cirhóza, aktivní krvácivá diatéza, nekontrolovaný diabetes mellitus typu I nebo typu II, nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolemie stupně ≥ 2, hypertriglyceridémie nebo hyperkalcémie
• Kardiovaskulární onemocnění včetně: městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarktu myokardu (
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku pomocí počítačové tomografie. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Aktivní (akutní nebo chronické) autoimunitní onemocnění jakéhokoli typu kromě hypotyreózy na hormonu nahrazujícím štítnou žlázu, celiakie nebo dobře kontrolovaná psoriáza, ekzém, lichen simplex chronicus nebo vitiligo.
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo aktivní gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných látek (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea (> stupeň 2), zvracení (> stupeň 2), průjem (> stupeň 2), malabsorpční syndrom nebo malá resekce střeva).
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný použitím Fridericiina vzorce >480 ms.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), antigen hepatitidy B (HepBsAg) nebo RNA viru hepatitidy C (HCV), nejsou způsobilí.
• Historie předchozího invazivního karcinomu prsu v obou prsech.
• Účastníci s anamnézou předchozí malignity jiné než rakoviny prsu jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění alespoň 5 let před zařazením, s výjimkou pacientů s rakovinou štítné žlázy, která byla definitivně léčena bez rozšíření do regionálních lymfatických uzlin.
• Léčba silným silným inhibitorem nebo induktorem UGT1A1 během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením podávání studovaného léku.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během protokolární léčby
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek, včetně chimérických nebo humanizovaných protilátek nebo fúzních proteinů a produktů z ovariálních buněk čínského křečka nebo rekombinantních lidských protilátek

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace v průběhu studia s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí. o Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin, jsou způsobilí pro studii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky sacituzumab govitekanu a atezolizumabu na vyvíjející se plod nejsou známy. Kojení by mělo být přerušeno před vstupem do studie a po dobu jednoho měsíce po poslední dávce sacituzumab govitekanu.