Atezolizumab + Sacituzumab Govitecan for at forhindre gentagelse i TNBC (ASPRIA)

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet resterende invasiv brystkræft i brystet og/eller lymfeknuderne efter neoadjuverende kemoterapi. I fravær af resterende invasiv sygdom i brystet, skal lymfeknuder indeholde mindst 2 mm invasiv sygdom.

• HER2 negativ i primær tumorforbehandling ved lokal patologi vurderet i henhold til gældende ASCO/CAP-retningslinjer:

  • In situ hybridisering ikke-amplificeret (forholdet mellem HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkelt probe gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celle), ELLER
  • Immunhistokemi (IHC) 0 eller IHC 1+.
  • BEMÆRK: Hvis mere end ét testresultat er tilgængeligt, og ikke alle resultater opfylder definitionen af ​​inklusionskriteriet, bør alle resultater diskuteres med den primære efterforsker for at fastslå egnethed
• ER og PR-negativ i primær tumorforbehandling defineret som < 10% af celler, der udtrykker hormonreceptorer via IHC-analyse ved lokal laboratorievurdering.
• Patienter skal have modtaget neoadjuverende kemoterapi forud for brystoperation.
• Patienterne skal være inden for 4 måneder efter afslutning af al lokoregional terapi (enten sidste operation eller sidste dosis stråling, alt efter hvad der er senere). Definitiv brystkirurgi skal være udført og omfatter lumpektomi eller mastektomi med patologisk klare marginer (dvs. ingen blæk på tumor). For patienter, der gennemgår lumpektomi, skal dette efterfølges af helbrystbestråling. Definitiv kirurgi omfatter også aksillær kirurgi, enten sentinel lymfeknudebiopsi eller aksillær lymfeknudedissektion efter den behandlende kirurgs skøn.
• Evidens for ctDNA i blodprøver indsamlet efter afslutning af al lokal og systemisk neoadjuverende terapi (præoperativ kemoterapi, kirurgi og stråling), bekræftet ved central test. Påvisning af eventuelle tumorspecifikke mutationer (TSM'er) i prøven vil blive betragtet som positiv med henblik på undersøgelsesberettigelse.
• Samtidig modtagelse af knoglemodificerende midler (bisphosphonater eller rank-ligand-hæmmere) er tilladt.
• Forudgående behandling med en immun checkpoint-hæmmer i neoadjuverende omgivelser er tilladt.
• ECOG Performance Status på 0 eller 1
• Mænd og kvinder, alder ≥ 18 år

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret ved følgende:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
  • WBC-antal ≥ 2,5 × 109/L (2500/μL)
  • Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 × 109/L (500/μL)
  • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (100.000/μL)
  • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL), med eller uden transfusion
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN).

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN med følgende undtagelse:

    • Patienter med kendt Gilbert syndrom: serum bilirubin niveau ≤ 3 × institutionel ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x institutionel ULN
  • Kreatininclearance ≥30 mL/min vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 × institutionel ULN
  • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• Kvinder i den fødedygtige alder (præmenopausale) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. En kvinde defineres som præmenopausal, hvis hun er mindre end 12 måneder fra sidste menstruation uden nogen anden identificeret årsag end overgangsalderen (medicininduceret amenoré er ikke acceptabel). Graviditetstest er ikke påkrævet hos kvinder, der er kirurgisk sterile via bilateral salpingooophorektomi eller hysterektomi.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention under protokolbehandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter sidste dosis sacituzumab govitecan, alt efter hvad der er senere. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable (se pkt. 5.6).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Ikke-engelsktalende er berettiget til at deltage, men vil blive udelukket fra undersøgelser/spørgeskemaer, medmindre deltageren har en fuldmagt til rådighed for oversættelse.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med sacituzumab govitecan, irinotecan eller ethvert topoisomerase I-holdigt antistof-lægemiddelkonjugat til enhver tid for tidlig sygdom.
• Modtagelse af adjuverende kemoterapi (al kemoterapi forud for registrering skal have fundet sted i præoperativ indstilling)
• Tidligere overfølsomhed over for atezolizumab eller hjælpestofferne i atezolizumab eller sacituzumab govitecan
• Klinisk eller radiografisk tegn på metastatisk sygdom
• Residual DCIS eller LCIS alene uden invasiv cancer ELLER pT0N0i og pT0N1mic resterende sygdom
• Samtidig tilmelding til et andet terapiforsøg
• Tidligere behandlingsrelateret toksicitet skal forsvinde til ≤ Grad 1 før tilmelding til studiet med undtagelse af alopeci og perifer neuropati før tilmelding til undersøgelse.
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, aktiv tuberkulose, alvorlig leversygdom såsom skrumpelever, aktiv blødende diatese, ukontrolleret type I eller type II diabetes mellitus, grad ≥ 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi eller hypercalcæmi
• Hjerte-kar-sygdom, herunder: kongestivt hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller IV, myokardieinfarkt (
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thoraxcomputertomografi. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Aktiv (akut eller kronisk) autoimmun sygdom af enhver type undtagen hypothyroidisme på et thyreoidea-erstatningshormon, cøliaki eller velkontrolleret psoriasis, eksem, lichen simplex chronicus eller vitiligo.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller aktiv mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesmidlerne signifikant (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme (> grad 2), opkastning (> grad 2), diarré (> grad 2), malabsorptionssyndrom eller lille tarmresektion).
• Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved brug af Fridericias formel >480 ms.
• Deltagere, der vides at være positive for humant immundefektvirus (HIV), Hepatitis B-antigen (HepBsAg) eller Hepatitis C-virus (HCV) RNA er ikke kvalificerede.
• Anamnese med tidligere invasiv brystkræft i begge bryster.
• Deltagere med tidligere maligniteter, bortset fra brystkræft, er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år før indskrivning med undtagelse af patienter med skjoldbruskkirtelkræft, der er blevet endeligt behandlet uden spredning til regionale lymfeknuder.
• Behandling med stærk stærk UGT1A1-hæmmer eller inducer inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under protokolbehandling
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer, herunder kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner og ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medicin i løbet af studiet med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede. o Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningen af ​​sacituzumab govitecan og atezolizumab på et foster under udvikling er ukendt. Amning bør afbrydes før påbegyndelse af undersøgelsen og i en måned efter den sidste dosis sacituzumab govitecan.