Атезолизумаб + сацитузумаб говитекан для предотвращения рецидива ТНРМЖ (ASPRIA)

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный резидуальный инвазивный рак молочной железы в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной химиотерапии. При отсутствии остаточного инвазивного заболевания в молочной железе лимфатический узел должен содержать не менее 2 мм инвазивного заболевания.

• HER2-отрицательный результат до лечения первичной опухоли по местной патологии, оцененной в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP:

  • Гибридизация in situ без амплификации (отношение HER2 к CEP17 <2,0 или среднее число копий гена HER2 для одного зонда <4 сигнала/клетку), ИЛИ
  • Иммуногистохимия (ИГХ) 0 или ИГХ 1+.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если доступно более одного результата теста и не все результаты соответствуют определению критерия включения, все результаты следует обсудить с главным исследователем, чтобы установить соответствие требованиям.
• Отрицательный ER и PR при предварительной обработке первичной опухоли определяется как <10% клеток, экспрессирующих гормональные рецепторы с помощью анализа IHC по оценке в местной лаборатории.
• Пациенты должны пройти неоадъювантную химиотерапию до операции на груди.
• Пациенты должны быть в течение 4 месяцев после завершения всей местно-регионарной терапии (либо последней операции, либо последней дозы облучения, в зависимости от того, что наступит позже). Должна быть проведена радикальная операция на груди, которая включает лампэктомию или мастэктомию с патологически четкими краями (т. нет чернил на опухоли). Для пациентов, перенесших лампэктомию, за этим должно следовать облучение всей груди. Окончательная хирургия также включает подмышечную хирургию, либо биопсию сигнального лимфатического узла, либо диссекцию подмышечного лимфатического узла по усмотрению лечащего хирурга.
• Доказательства цДНК в образце крови, собранном после завершения всей местной и системной неоадъювантной терапии (предоперационная химиотерапия, хирургия и облучение), подтверждены центральным тестированием. Обнаружение любых опухолеспецифических мутаций (TSM) в образце будет считаться положительным для целей приемлемости исследования.
• Допускается одновременный прием костно-модифицирующих средств (бисфосфонатов или ингибиторов ранг-лигандов).
• Допускается предварительное лечение ингибитором иммунных контрольных точек в неоадъювантном режиме.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Мужчины и женщины, возраст ≥ 18 лет

• Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующим:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лейкоцитов ≥ 2,5 × 109/л (2500/мкл)
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л (500/мкл)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (100 000/мкл)
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9,0 г/дл), с переливанием крови или без него
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН).

  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения, за следующим исключением:

    • Пациенты с известным синдромом Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН учреждения
  • Клиренс креатинина ≥30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
  • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
  • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН в стационаре.
  • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Женщины детородного возраста (в пременопаузе) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала терапии. Женщина считается находящейся в пременопаузе, если с момента последней менструации прошло менее 12 месяцев без установленной причины, кроме менопаузы (медикаментозная аменорея недопустима). Тест на беременность не требуется у женщин, хирургически бесплодных после двусторонней сальпингоофорэктомии или гистерэктомии.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции в течение всего периода лечения по протоколу и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы сацитузумаба говитекана, в зависимости от того, что наступит позже. Гормональные контрацептивы неприемлемы (см. раздел 5.6).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. К участию допускаются лица, не говорящие по-английски, но они будут исключены из опросов/вопросников, если у участника нет доверенного лица, доступного для перевода.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия сацитузумабом говитеканом, иринотеканом или любыми конъюгатами антитело-лекарственное средство, содержащими топоизомеразу I, в любое время на ранней стадии заболевания.
• Получение адъювантной химиотерапии (вся химиотерапия до регистрации должна быть проведена в предоперационных условиях)
• Гиперчувствительность к атезолизумабу или вспомогательным веществам атезолизумаба или сацитузумаба говитекана в анамнезе.
• Клинические или рентгенологические признаки метастатического заболевания
• Остаточная DCIS или только LCIS без инвазивного рака ИЛИ остаточная болезнь pT0N0i и pT0N1mic
• Одновременное участие в другом испытании исследовательской терапии
• Связанная с предшествующим лечением токсичность должна быть разрешена до ≤ степени 1 до включения в исследование, за исключением алопеции и периферической нейропатии, до включения в исследование.
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, активный туберкулез, серьезное заболевание печени, такое как цирроз, активный геморрагический диатез, неконтролируемый сахарный диабет типа I или типа II, неконтролируемую или нелеченную гиперхолестеринемию ≥ 2 степени, гипертриглицеридемию или гиперкальциемия
• Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе: застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда (
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Активное (острое или хроническое) аутоиммунное заболевание любого типа, кроме гипотиреоза на фоне заместительной гормональной терапии, целиакии или хорошо контролируемого псориаза, экземы, простого хронического лишая или витилиго.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или активное желудочно-кишечное заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемых агентов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота (> степень 2), рвота (> степень 2), диарея (> степень 2), синдром мальабсорбции или небольшая резекция кишечника).
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции > 480 мс.
• Участники, о которых известно, что у них положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антиген гепатита В (HepBsAg) или РНК вируса гепатита С (ВГС), не допускаются.
• История предшествующего инвазивного рака молочной железы в любой молочной железе.
• Участники с предшествующим злокачественным новообразованием, кроме рака молочной железы, имеют право на участие, если у них не было заболеваний в течение как минимум 5 лет до регистрации, за исключением пациентов с раком щитовидной железы, который был окончательно вылечен без распространения на регионарные лимфатические узлы.
• Лечение сильным сильным ингибитором или индуктором UGT1A1 в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости такой вакцины во время лечения по протоколу
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ, включая химерные или гуманизированные антитела или слитые белки и продукты клеток яичников китайского хомячка или рекомбинантные человеческие антитела.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости системных иммунодепрессантов в течение обучения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие неотложные низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие. o Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние сацитузумаба говитекана и атезолизумаба на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование и в течение одного месяца после приема последней дозы сацитузумаба говитекана.